183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 7. példa 1 g 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 2 - (4 - nitro - benzil -- oxi - karbonil) - 8 - oxo - 7 - fenoxi - acet amido - 5-tia-l - aza - -biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomerből kiindulva és az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozva 0,74 g narancsszínű habot kapunk, amely főként 2-(4-nitro-benzil-oxi- karbonil) - 8 - oxo - 3 - (2 - oxo - etil) - 7 - fenoxi - acetamido - -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént tartalmaz. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok: 3400 cm'1, -NH- és -OH (enol-forma) ; 2730 cm'1, az aldehid =Ç-H csoportja; 1720 cm"1, a konjugált észter és az aldehid karbonilcsoportja ; 1690 cm'1, az amid karbonilcsoportja; 1650 cm"1, az enol forma szén-szén kettőskötése; 1520 és 1345 cm'1, -C6H4N02. Nyers 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 2 - (4 - nitro - benzil -- oxi - karbonil) - 8 - oxo - 7 -fenoxi - acetamido- 5- tia-l - aza - -biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomert a következőképpen állíthatunk elő: 17 g 3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-8-oxo-7-- fenoxi - acetamido -5-tia-l - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - ént 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk és 80 °C-ra melegítjük az oldatot száraz nitrogén alatt, majd 10,8 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánnal reagáltatjuk 1 percig 80 °C-on. A reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal és 250 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2x250 ml desztillált vízzel és 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm-en és 30 °C-on ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot cseppenként 1600 ml izopropiléterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 4x100 ml izopropiléterrel mossuk és 10 Hgmm-en és 25 °C-on szárítjuk. 8,6 g okkersárga port kapunk; infravörös és NMR- spektruma azt mutatja, hogy főként 3-(2-dimetil-amino- vinil) - 2 - (4 - nitro - benzil - oxi - karbonil) - 8 - oxo - 7 - fen - oxi - acetamido -5-tia-l - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - én E-izomert tartalmaz. Rf-érték: 0,3 (kovasavgél kromatográfiás lemez; ciklohexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányú elegye). A 3 - metil - 2 - (4 - nitro - benzil - oxi - karbonil) - 8 - oxo -- 7 - fenoxi - acetamido -5-tia-l - aza -biciklo[4.2.0]okt - 2 - -ént a Flynn, E. H. Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New York and London (1972) 670. oldal, irodalmi helyen leírt módszerrel állíthatjuk elő. 8. példa 1 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-benzoil-amino-3-(2-dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5- tia-l - aza - biciklo[4.2.0] - okt-2-én E-izomert 10 ml tiszta hangyasavban oldunk 25 °C-on. A kapott oldatot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldatot szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,9 g naracsszínű habot kapunk, amely főként 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - benzoil - amino - 8 - -oxo-3-(2-oxo-etil)-5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt-2-ént tartalmaz. Rf-érték: 0,37 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). Infravörös spektrum (KBr tabletta): jellemző sávok (cm"1): 2720, az aldehid CH-csoportja; 1770, a /3-laktám karbonilcsoportja. A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - benzoil - amino- 3 - (2 - -dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-én E-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 24 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-benzoil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk és 10 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá száraz nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 25 °C-on 23 óra hosszat keverjük, és azután 300 ml etil-acetát és 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml 1 n vizes sósavval, 500 ml desztillált vízzel, 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk aktívszén hozzáadásával, majd szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson és 30 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk és 50 g kovasavgélre visszük fel. A kapott port 415 g kovasav - gélt tartalmazó 60 cm magas és 5 cm átmérőjű oszlopra visszük, amely ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével készült. Az elúciót 5 liter ciklohexán és etil-acetát 95:5, 5 liter 90:10, 5 liter 80:20, 7,5 liter 70:30 térfogatarányú elegyével végezzük a szennyezések eltávolítására, majd 8 liter 60:40 térfogatarányú elegygyel, amely utóbbit külön szedjük és szárazra pároljuk. 10,4 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-benzoil-amino-3-(2- -dimetil - amino- vinil) - 8 -oxo - 5- tia-l - aza - biciklo[4.2.0] - okt-2-én E-izomert kapunk sárga szilárd anyag formájában. Rf-érték: 0,24 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). Infravörös spektrum (CHC13): jellemző sávok (cm"1) 2800, 1760, 1740, 1660 és 1605. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): főbb jellemzői: 2,85 [s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H a 6-helyzetben) ; 5,65 (dd, J = 9 és 4 Hz, 1H, H a 7-helyzetben); 6,8 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 7,05-8,2 (púp, aromásak és -CONH-). UV-spektrum (C2H5OH, C = 1,9 10"5 M, 1 = 1 cm); emax = 392 nm, X — 16 000. A 2 - benzhidril -oxi - karbonil - 7 - benzoil - amino- 3 - metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 86 945 és a 86 946 számú lengyel szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 9. példa 2,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi - imino - acetamido] - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - -én E-formájú szin-izomert 70 ml etil-acetátban oldunk és 1 óra hosszat keverjük 50 ml n sósavval 25 °C-on. A szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 Hgmm-en és 20 °C hőmérsékleten szárazra bepároljuk. 2,4 g barna habot kapunk, amely főként 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 3 - (2 - oxo - etil) - 8 - oxo - 7 - [2 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
