183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 oxi- karbonü- 3 -metil- 8 - oxo-5 -tia-1 - aza-biciklo[4.2.0] - okt-2-ént kapunk 148 °C-on olvadó fehér kristályok formájában. Rf-érték: 0,45 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegye). 4. példa 5,5 g, az 1. példában leírt módon kapott 2-benzhidriI- oxi - karbonil - 7 - tere - butoxi - karbonil - amino - 3 - (2 - di - metil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza -biciklo[4.2.0] - okt-2-én E-izomert 40 ml tiszta hangyasavban oldunk és 0 °C-on tartjuk 3 percig, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szufáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és 5,1 g narancssárgás-bama habot kapunk, amelynek jellemzői megegyeznek a 3. példában előállított termékével. 5. példa 8,06 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2- -(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szin-izomert 160 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk és 80 °C-ra hevítjük az oldatot. 2,26 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk a reakcióelegyhez és 5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 645 ml jeges etil-acetáttal hígítjuk, és 4 x 250 ml desztillált vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 20 Hgmm-en és 30 °C-on szárazra pároljuk; 8,1 g barna habot kapunk, amelynek infravörös és NMR-spektruma azt mutatja, hogy főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - íl) - acetamido] - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt-2-én E-formájú szin-izomert tartalmaz. Rf-érték: 0,18 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). Infravörös spektrum (CHBr3); jellemző sávok: 1765 cm'1 (a /3-laktám karbonilcsóportja) és 1610 cm'1 (az enamin kettőskötése). NMR spektrum (350 MHz, CDC13, <5 ppm-ben: 2,87 [s, 6H, (CH3)2N-); 2,98 és 3,15 (AB, J = 14 Hz, 2H, -S~CH2-cefem); 4,08 (s, 3H, =NOCH3; 5,12 (d, J = 4Hz, 1H, H a 6-helyzetben); 5,51 (dd, J = 4 és 8 Hz, 1H, H a 7-helyzetben) ; 6,42 és 6,54 (AB, J = 14 Hz, 2H, H, transz-vinil) ; 6,83 (s, 1H, H tiazol-gyűrű) ; 6,94 [s, 1H, -COOCHÍQHs^]; 7,01 [s, széles, 1H, (C6H5)3CNH-); 7,10-7,50 (15H aromás); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H, -CONH-). A fenti hab 7,2 g-ját 900 ml etil-acetátban újra oldjuk és az oldatot 120 ml n vizes sósavval keverjük 1 óra hosszat 25 °C-on. A szerves fázist elválasztjuk, 60 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézíum-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson és 30 °C-on ledesztilláljuk. 6,3 g sárgás habot kapunk; az infravörös és NMR-spektrum alapján a termék főként 2-benzhidriI-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino--2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - 8 - oxo - 3 - (2- -oxo - etil) - 5 tia -1 - aza - biciklo(4.2.0]okt - 2 - én szin-izomert tartalmaz. Rf-érték: 0,35 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). Infravörös spektrum (KBr tabletta); jellemző sávok: 1780 cm'1 (a /3-laktám karbonilcsoportja), 1720 cm'1 (a konjugált észtercsoport karbonilcsoportja), 1680 cm"1 (az amidcsoport karbonilcsoportja). NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben) : 3,26 és 3,57 (AB, J = 19 Hz, 2H: -SCH2-cefem) ; 3,51 és 3,67 (AB, J = 14 Hz, 2H: -CÜCHO); 4,08 (S, 3H: =NOCH3; 5,08 (d, J = 4 Hz, 1H: : H a 6-helyzetben); 5,97 (dd, J = 4 és 9 Hz, 1H: H a 7-helyzetben); 6,73 (s, 1H, H a tiazol-gyűrűben) ; 6,83 (d, J = 9 Hz, -CONH-) ; 6,85 [s, 1H: -COOCH(C6H5)2] ; 6,99 [s, széles, 1H (CtJWsCNH); 7,20-7,45 (15 H aromás); 9,57 (s, 1H, -CHO). A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - [2 - metoxi - imino -2- -(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szin-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 3,15 g 7-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8- -oxo-5-tia-l-aza-bíciklo[4.2.0]okt-2-ént 31,5 ml metilén-kloridban oldunk és 7,2 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-ecetsav szin-izomer 22,5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá egy részletben. A hőmérséklet 8 °C-ról 14 °C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra 15 percet továbbkeverjük, mialatt a hőmérséklete 20 °C-ra emelkedik, majd 10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml desztillált vízzel és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szerves fázist 2x20 ml desztillált vízzel mossuk ismét, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm-en és 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 125 g kovasavgélt tartalmazó 33 cm magas és 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk 1,2 liter ciklohexán és etil-acetát 80:20, majd 1 liter 60:40 térfogatarányú elegyével, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 31-44. frakciókat bepárolva 2,8 g 2-benzhidril-oxi- karbonil -7 - [2 - metoxi - imino - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol -- 4 - ti) - acetamido] - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0]okt-2-én szin-izomert kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A 7 - amino - 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 3 - metil - 8 - -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 73/03 263 számú holland szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítjuk elő. 6. példa 66 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-a-terc-butoxi-karboni 1 - amino - fenil - acetamido) - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil)- 8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2 -én E-izomerből kiindulva, és a 4. példában leírt eljárást követve 57,9 g barna habot kapunk, amelynek jellemzői azonosak a 2. példában kapott 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-a- tere - butoxi - karboni I - amino - fenil - acetamido) - 8 - oxo -- 3 - (2 - oxo - etil) - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - én jellemzőivel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
