183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

1

183 143

2

oxi-metán 30 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát adjuk. Az 1. példában leírt eljárást követve 6,27 g barna habot kapunk, amely lényegében 2-benzhidril-- oxi - karbonil - 7- (D-a-terc- butoxi - karbonil - amino - fenil - acetamido) - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 -oxo -5-tia - -l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomert tartalmaz.

Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok:

1760 cm"1 (a /3-laktám karbonilcsoportja),

1710 cm’1 (a konjugált észtercsoport karbonilcsoportja),

1690 cm 1 (a karbamátcsoport karbonilcsoportja), 1610 cm'1 (a dienamin szén—szén kettőskötése). Rf-érték: 0,33 (a kovasavgél kromatográfiás lemez, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - (D - a - tere - butoxi -- karbonil - amino - fenil - acetamido) - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 2 333 256 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

3. példa

1,07 g E-formájú 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc- butoxi - karbonil - amino - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - -oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 10 ml etil-acetátban oldunk, és 1 óra hosszat keverjük 5 ml n vizes sósavoldattal 25 °C-on. A szerves fázist elválasztjuk, 4x50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 1 g terméket kapunk, amelynek infravörös spektruma szerint az anyag főképpen 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere- butoxi - karbonil - amino - 8 - oxo - 3 - (2 - oxo - etil) - 5 -1 - aza - biciklo -[4.2.0] okt-2-én.

Rf-érték: 0,57 (kovasavgél lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányü elegye).

Infravörös spektrum (bromoformos oldatban) : jellemző sávok: (cm'1) 2840, 1785 és 1720.

NMR-spektrum (350 MHz, CHC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 1,47 [s, 9H: (Œ3)3C-0-]; 3,24 és 3,55 (AB, J = = 18, 2H: -SCH2-); 3,50 és 3,66 (AB, J = 16, 2H: -CHjCHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H: H 6-helyzetben);

5,25 (d, J = 9, 1H. -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 és 9, 1H: H a 7-helyzetben); 6,87 (S, 1H: -C02CH<);

7,2—7,5 (púp, ÍOH: aromás); 9,54 S, 1H: -CHO). 0,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil- amino - 3 - (2 - oxo - etil) - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo -[4.2.0] okt-2-ént és 1,0 g trietil-amint oldunk 50 ml metilén-kloridban és 20 percig keverjük az oldatot, majd 2x100 ml 0,1 n sósavval, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. 0,5 g keveréket kapunk, amely kiindulási anyagot és 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere - butoxi - karbonil - -amino-3-(2-oxo-etil)- 8 -oxo-5 - tia-1 - aza - biciklo[4.2.0]okt-3-ént tartalmaz az NMR-spektrum alapján (360 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, a J Hz-ben megadva): 4,96 (s, H2);

6,06 (s, H„); 6,78 (s, -COOCH-); 9,33 (s, CHO).

A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere - butoxi - karbonil - amino - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5 -- tia - 1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - én E-izomerjét a következőképpen állíthatjuk elő:

1,0 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil - 7 - tere-butoxi - karbonil - amino - 3 - metil - 8-oxo - 5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk és nitrogén atmoszférában 80 °C-ra melegítjük az oldatot. 0,86 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá gyorsan. A reakcióelegyet 5 percig 80 °C-on tartjuk, és azután 50 ml etil-acetátba öntjük. 25 ml desztillált víz hozzáadásával a szerves fázist elválasztjuk, 4x25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, majd 20 Hgmm-en és 30 °C-on szárazra pároljuk. 1,10 g terméket kapunk narancsszínű hab formájában, amely főként 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere - butoxi - karbonil - aminő - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomert tartalmaz.

Rf-érték: -0,29; kovasavgél kromatográfiás lemez (ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányü elegyét használva).

Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm'1): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 és 600.

Ultraibolya és látható spektrum etanolban : \ max = = 390 nm; e = 29 000 (c = 2xl0"5 M).

Tömegspektrum: molekula-csúcs 535; jellemző fragmensek m/e = 378 és 379 (a 0-laktám hasadása).

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben. J Hzben): 1,48 [s, (CH3)3C-OCO-, 9H); 2,89 [s, (CH3)2N-, 6H); 3,17 (AB, J = 14, -S-CH2- cefém, 2H); 5,02 (d, J = 4, H a 6-helyzetben, 1H); 5,27 (dd, J = 4 és 9. H a 7-helyzetben, 1H); 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, 1H); 6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N< 1H); 6,49 (d, J = 14, -CH=CH-N<, 1H); 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H); 7,2-7,5 (púp, aromás, 10 H).

A 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-3- -ént 3,2 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3- -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-én 2,1 g difenil-diazo-metánnal történő észterezésével állíthatjuk elő az 1. példában leírtak szerint. Ciklohexán és etilacetát 90:10 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után 2,3 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi - karbonil - amino - 3 - metil - 8 - oxo - 5- tia -1 - aza - bi - ciklo[4.2.0]okt-3-ént kapunk 161 °C-on olvadó fehér kristályok formájában.

A 7 - tere -butoxi -karbonil - amino - 2 - karboxi - 3 - meti I - -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént 8,28 g 7 - tere - butoxi - karbonil - amino - 2 - metoxi - karbonil - 3 -- metil - 8 - oxo - 5 - tia - 1 aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - énből Morin, R. B. és munkatársai a J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969) irodalmi helyen leírt módszerével állíthatjuk elő. 5,4 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-- karboxi - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - tia -1 aza - biciklo[4.2.0]okt - -3-ént kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 200 °C-on bomlás közben olvad.

Rf-érték: 0,59 (kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy etil-acetát, aceton, víz, hangyasav 60:20:1:1 térfogatarányú elegye).

A 7-terc-butoxi-karboniI-amino-2-metoxi-karbonil- 3 - metil - 8- oxo- 5-tia-1- aza - biciklo [4.2.0]okt - 2 - ént

16,7 g, az 1. példában leírt 7-terc-butoxi-karbonil- amino - 2 - karboxi - 3 - metil - 8-oxo - 5 - tia -1 - aza - bicik lo -[4.2.0]okt-2-énből állíthatjuk elő éteres diazometán oldattal Morin, R. B. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969) irodalmi helyen leírt módszerrel. 13,6 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-met-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15