183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben vagy 1,3,4- -triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkilcsoporttal, amelynek az alkilcsoportja 2—4 szénatomos, szubsztituált vagy l,3,4-triadiazol-5-il-csoport, amely amino- vagy amino-alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely amino-alkilcsoporttal szubsztituált, vagy tetrazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkilcsoporttal, amelynek alkilcsoportja 2—4 szénatomos, szubsztituált, bármely önmagában ismert, amid-, szulfamid-, karbamát- vagy karbamidcsoport előállítására alkalmas módszerrel előállíthatjuk, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja, a reakciót adott esetben a szulfoxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása követi. Megjegyezzük, hogy azokat a vegyületeket, amelyek szulfo-, szulfonil- vagy szulfamilcsoportot tartalmaznak, előnyösen olyan XXI” általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelyekben n = 0. Továbbá, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, ezen csoportokat az alkalmazott reagensben szükséges védeni. Hasonlóképpen, ha R5 jelentése hidrogénatom, az oximot szükséges védeni. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R alkil-szulfonil-amino-, szulfamil-amino-, acil-amino (szubsztituálatlan vagy szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino- vagy dialkil-ureidocsoportot tartalmaz, a reakciót előnyösen a megfelelő klórszulfonilszármazékkal, savkloriddal, klórhangyasavészterrel vagy dialkil-karbamoil-kloriddal végezzük a fentebb a XVI általános képletű savklorid és a XV általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójánál leírt körülmények között. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R szulfo-amino-, alkil-szulfonil-amino- vagy (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) acil-ammoc so portot tartalmaz, a reakciót a megfelelő sav anhidridjével végezhetjük, a fentebb, a XVI általános képletű vegyület reakciójánál leírt körülmények között, ahol anhidrid formájában reagál. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) acil-amipocsoportot tartalmaz, a megfelelő savval is végezhetjük a reakciót a XVI általános képletű sav reakciójára leírt körülmények között. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R ureido- vagy alkil-ureidocsoportot tartalmaz, a megfelelő XXI” általános képletű vegyületet alkálifém-izocianáttal vagy alkil-izocianáttal reagáltatjuk, vizes-szerves közegben vagy szerves közegben (például tetrahidrofuránban) -20 és 60 °C közötti hőmérsékleten. VH°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4- -triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben tiazolidin-2-il-alkilcsoporttal vagy valamely XXIIc általános képletű csoporttal vagy hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkilcsoporttal, amelynek az iminoalkilcsoportja 1-5 szénatomos, szubsztituált, vagy tetrazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkilcsoporttal szubsztituált, amelynek imino-alkilcsoportja 1-5 szénatomos, és R? és R2 a megfelelő csoportokat jelenti, amelyek a XXI általános képletű vegyület addíciós reakcióval kapott származékai, amelyekben R a fenti heterogyűrűs csoportok egyikét jelenti, amely formil-alkilcsoporttal (vagy annak hidrát formájával) szubsztituált, valamely XXT” általános képletű vegyületből, amelyben R2, R4 és R5 jelentése a fenti, és -R-alk'CHO 5,6-dioxo-4-formilalkil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-formil-alkil-l,3,4-triazol-5-il-, 2-alkoxi-karbonil-l-formil-alkil-l,3,4-triazol-5-il- vagy I-formil-alkiI-tetrazol-5-iI-csoport, ciszteaminnal, egy alkohollal, hidroxil-aminnal vagy alkoxi-aminnal történő addíciós reakcióval állíthatjuk elő, a karbonilcsoportok addíciós származékainak előállítására alkalmas módszerekkel, az addíciós reakciót adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követi. A reakciót általában szerves oldószerben, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A szerves oldószereket a vegyületek oldhatóságát figyelembe véve választjuk meg. Ha olyan XXI”' általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 és R2 jelentése hidrogéntől eltérő, előnyös oldószerek a tetrahidrofurán, acetonitril, alkoholok és ketonok. Ha olyan XXI”' általános képletű vegyülettel dolgozunk, amelyben R4 és R2 hidrogénatom, előnyös a reakciót piridinben, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezni. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R XXIIc általános képletű csoportot tartalmaz, a reakciót savas közegben végezzük. VTII°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R° jelentése valamely V általános képletű csoport, amelyben Rs és R9 jelentése a fenti, valamely XXI általános képletű vegyület, amelyben R° hidrogénatom, és amelyben az aminocsoportot előzőleg védtük, észterezésével is előállíthatjuk, bármely önmagában ismert, észternek savból történő előállítására alkalmas módszerrel, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja. A reakciót különösen olyan körülmények között végezzük, amelyeket az olyan XIII és XV általános képletű vegyületek előállítására írtunk le, amelyekben R2 jelentése valamely V általános képletű csoport. Azokat a XXVI, XXXII és XXXV általános képletű vegyületeket, amelyekben n = 1, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben n = 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. Az I, IX, XXI, XXVI, XXXII, XXXV, XXXIX, XL, XLII, XLIII és XLIV általános képletű vegyületek izomerjeit kromatográfiásan vagy kristályosítással választhatjuk szét. A találmány szerinti új vegyületeket és a XXI általános képletű vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, így kristályosításai vagy kromatográfiás módszerrel tisztíthatjuk. A XXI általános képletű cefalosporin-származékok, mint ahogy a) alatt megadtuk, és a gyógyszerészetileg elfogadható sóik különösen értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Figyelemre méltó aktivitást mutatnak in vitro és in vivo, Gram-pozitív és Gramnegatív törzsekkel szemben. In vitro 0,5 és 15 /rg/ml közötti koncentrációban bizonyultak aktívnak penicillin G érzékeny staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus Smith), 1 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
