183129. lajstromszámú szabadalom • Benciklán-fumarátot és ciklodextrint tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás azok előállítására
1 183 129 2 A találmány tárgyát benciklán-fumarát és ciklodextrin hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra szolgáló eljárások képezik. A benciklán - azaz a 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-N, N-dimetil-propil-amin - egy kiváló, görcsoldó és értágító hatású gyógyszer, amelyet Pallos és munkatársai fejlesztettek ki [151 865 számú magyar szabadalmi leírás (1965)]. A vegyületet jelenleg fumársavval alkotott só formájában forgalmazzák, és gyógyászati célokra használják fel. E vegyület a különböző, alább felsorolt hátrányai miatt nem kielégítő, úgyhogy e vegyület gyógyszerkészítménnyé történő kialakítását sok tényező korlátozza. A gyógyászatban a benciklán-fumarátot használják, és orálisan vagy injekció formájában adagolják, azonban ezen a téren még számos megoldandó probléma van. A benciklán-fumarát nem stabilis, és 1—2 pH-értékű savas közegben erősen bomlékony. Az a tény is jól ismert, hogy orális adagolás esetén lassítja a gyomor kiürülését, és ennek eredményeképpen a vérben csak alacsony koncentrációértékeket érünk el, és ezért hagyományos, nem enterális úton adagolandó, bevonattal ellátott készítményként történő alkalmazása esetén nem várható kielégítő gyógyhatás. Ezen túlmenően a benciklán-fumarát ingerlő hatású, így bizonyos emésztőrendszerbeli problémákat okoz, vagy az emésztőrendszerben irritációs érzetet kelt. A különböző mellékhatások és az orális adagolásnál fellépő problémák kiküszöbölése céljából a benciklán-fumarátot már előállították végbélen keresztül beadható készítmények formájában is (26 215/1976 számú japán közrebocsátási irat). Az ingerlő tulajdonság azonban továbbra is megmaradt. Ezenkívül a benciklán-fumarát elégtelen oldhatósága folytán injekciós készítmények előállítására önmagában alkalmatlan. Ezért felületaktív vagy egyéb anyagok hozzáadásával oldhatóvá kell tenni, újabban azonban az ilyen anyagok injekciókban való felhasználása biztonsági szempontokból vitatott. Az elmondottakon kívül a benciklán-fumarát határozott hemolitikus jelleggel bír. Ezért — például Japánban - a benciklán-fumarátot injektálható készítmény formájában mindezidáig nem forgalmazták. A benciklán-fumarát fent említett hátrányainak leküzdése érdekében kiterjedt kutatómunkát folytattunk. Ennek eredményeképp megállapítottuk, hogy a benciklán-fumarát említett hátrányai leküzdhetők, ha a benciklán-fumarátot ciklodextrinnel kombinálva használjuk fel. Találmányunk célja egyrészt egy gyógykezelésben felhasználható benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény biztosítása, másrészt egy eljárás kidolgozása e készítmény előállítására. Ezen célok elérése érdekében a találmány egyrészt biztosít egy gyógyászati készítményt, amely gyógyászati hatóanyagként benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben gyógyászatilag elfogadható semleges hordozóanyagot tartalmaz, másrészt egy eljárást az említett készítmény előállítására, mely eljárás magába foglalja a benciklán-fumarát és a ciklodextrin összekeverését. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény az alábbiakban felsorolt tulajdonságokkal rendelkezik, melyeknek köszönhetően a fenti problémák mindegyike egyszerre megoldható. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény az önmagában alkalmazott benciklán-fumarátnál jelentősen kisebb ingerlő hatással rendelkezik (vö. 1-a és 1-b kísérleti példák), valamint jóval kisebb mértékben lassítja a gyomor kiürülését (3. kísérleti példa). Ezen kívül a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény még az erősen savas, lpH körüli tartományban is meglehetősen stabilis (vö. 4-a, 4-b és 4-c kísérleti példák) valamint megbízhatóan és hatásosan abszorbeálódik a bélrendszerből annak ellenére, hogy a találmány szerinti készítményben — ahogy később még visszatérünk erre (lásd: 5. kísérleti példa) — a benciklán-fumarátot az adagolás időpontjában a ciklodextrin részlegesen vagy teljes egészében magába zárja. Ennek megfelelően a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény előnyös úgy a mellékhatások nagymértékű csökkentése és az egyszerű adagolhatóság, mind a készítmény alacsony előállítási költségeinek szempontjából is. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény megfelelő hatást biztosító mennyiségben tartalmaz benciklán-fumarátot és ciklodextrint, melyekhez adott esetben gyógyászatilag elfogadható, különböző adalék- és segédanyagok adagolhatok. Orális adagolásra szánt készítmények — például kapszulák, porok, tabletták, szirupok stb. — a fenti említett keverékből hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény orálisan adagolható, és nyújtott hatóanyagfelszabadítású termékként is alkalmazható. Például kötőanyagokkal tablettákat készíthetünk — ilyen kötőanyag például a nátrium-alginát, a CMC-Na stb. — vagy granulákat állíthatunk elő, melyeket viaszfilmmel vonunk be — így például cellulóz-származékokkal, zsírsavészterekkel, szintetikus polimerekkel vagy hasonló anyagokkal -, vagy egyéb hagyományos eljárást alkalmazhatunk erre a célra. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményt még másfajta adagolási formákban is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményből előállított végbélkúp nem okoz irritációt, és gyakorlati szempontból ez igen jelentős ténynek értékelhető (vö. 6-a és 6-b kísérleti példák). Az említett végbélkúp úgy állítható elő, hogy egy hagyományos, vízoldható vagy zsíros bázishoz hozzáadunk megfelelő hatást biztosító mennyiségű benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben különböző, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, majd a komponenseket a szokásos módon összekeverjük. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény oldhatósága elég jó ahhoz, hogy széles pH-tartományban alkalmazható, injektálható készítményeket állítsunk elő (vö. 7-a és 7-b kísérleti példák). Ezen túlmenően a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény a hemolitikus jellegét tekintve is jelentősen jobb (8. kísérleti példa), úgyhogy a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményből előállított injekcióhoz nem szükséges felületaktív szer hozzáadása, és injekcióként történő felhasználása igen biztonságos és nagy gyakorlati jelentőségű. Az injektálható készítmény úgy állítható elő, hogy gyógyászatilag megfelelő hatást biztosító mennyiségű benciklán-fumaráthoz és ciklodextrinhez adott esetben, az injekcióelőállítás hagyományos eljárásaival gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, izotonizáló szereket, pH beállítókat vagy hasonló anyagokat keverünk. Amennyiben a találmány szerinti, benciklán-fumará-5 10 '5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
