183129. lajstromszámú szabadalom • Benciklán-fumarátot és ciklodextrint tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás azok előállítására
1 183 129 2 tot tartalmazó készítményt külsőleg alkalmazzuk — például kenőcsök, oldatok stb. formájában —, akkor annak kiváló tulajdonságai (stabilitása, oldhatósága, irritálásmentessége) igen előnyösek a minőségellenőrzés és a készítmény gyártása szempontjából. A külsőleg használható gyógyszerek, például kenőcsök, oldatok és hasonlók úgy állíthatók elő, hogy megfelelő mennyiségű benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat hozzáadagolunk hagyományos alapanyaghoz vagy oldószerhez, és a szokásos módon elkészítjük a keveréket. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény előállítására szolgáló eljárást. Az eljárásban felhasználható ciklodextrin egy gyűrűs dextrin, amelyet keményítőnek vagy dextrinnek egy bizonyos fajta amilázzal történő kezelésével nyerhetünk ki, és jellegzetes vonása az, hogy „fánkszerű” molekulaszerkezete van, amelyen belül egy 6—10 Â méretű üreg található. A D-glükóz-egységek száma szerint a ciklodextrinnek három típusát különböztetjük meg: alfa-, béta-, és gamma-típus. A találmány szerinti eljárásban mindhárom típus, illetve azok keverékei is felhasználhatók. Azonban az eredmények és a költségek szempontjából mérlegelve a béta- és gamma-ciklodextrin az előnyös, ezek közül is különösen a béta-ciklodextrin. A találmány szerinti készítmény előállításakor a ciklodextrint és a benciklán-fumarátot összekeverjük. Ez különböző eljárásokkal végezhető el, illetve bármilyen eljárást alkalmazhatunk, ha az alkalmazott előállítási körülmények biztosítják a benciklán-fumarát és a ciklodextrin kellő mértékű érintkeztetését. Mindazonáltal az alkotók tökéletesebb és egyszerűbb összekeverése szempontjából az alábbi eljárások az előnyösek. (1) Ciklodextrint és benciklán-fumarátot összekeverünk, és a kapott keveréket vízzel vagy vizet és egy vagy több szerves, vízzel elegyedő oldószert tartalmazó keverékkel összegyúrjuk. Ez a keverés másképpen úgy végezhető el, hogy a ciklodextrint összekeverjük a fent említett oldószerrel, és a kapott pasztához kívánt arányban hozzáadjuk a benciklán-fumarátot — amely vagy feloldatlan állapotú, vagy pedig kis mennyiségű, szerves, vízzel elegyedő oldószerben van feloldva —, és ezt követően a kapott keveréket alaposan összegyúrjuk. A gyúrás időtartama körülbelül 0,1 — 12 óra. A gyúrás hőmérséklete önkényesen választható meg, és szobahőmérsékleten megfelelő erra a célra. Az így kapott pasztát megszárítjuk (pl. porlasztva szárítással). A meggyúrt pasztához adott esetben adalékanyagok keverhetők. (2) Egy másik keverési eljárás szerint a benciklán-fumarátot és ciklodextrint — előnyösen megemelt hőmérsékleten — feloldjuk vízben vagy egy oldószerkeverékben, mely utóbbi vizet és egy vagy több, vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz. Ezt úgy is elvégezhetjük, hogy a feloldatlan vagy szerves, vízzel elegyedő oldószerben feloldott benciklán-fumarátot hozzáadjuk ciklodextrin vízzel vagy vizet és egy vagy több szerves, vízzel elegyedő oldószert tartalmazó oldószerkeverékkel készült oldatához, és a kapott elegyet — előnyösen megemelt hőmérsékleten — homogén keverékké alakítjuk. Ebben az esetben a benciklán-fumarát koncentrációja legelőnyösebben 0,3 és 10 % között van. Jóllehet a hőmérséklet önkényesen megválasztható, a szobahőmérséklet elegendő lehet, de előnyösebben kb. 60 °C-qs.hőmérsékleten dolgozunk. Az így kapott oldatot leszűrjük, és adott esetben — ha az oldat szerves oldószert tartalmaz — a szerves oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. Ezt követően a maradékot megfelelően megválasztott szárító eljárással — például légárammal, porlasztvavagy fagyasztva-szárítással, vákuumos szárítással stb. — megszárítjuk. Az előállítandó készítményformával összhangban a készítmények előállítása során adalék-, segéd-, hordozóanyagokat és hasonló anyagokat is alkalmazhatunk. Az ismertetett (1) és (2) eljárásokban alkalmazott szerves, vízzel elegyedő oldószerek például a következők lehetnek: metilalkohol, etilalkohol, n-propilalkohol, izopropilalkohol, aceton, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók, valamint ezek keverékei. (3) Egy másik eljárás szerint a benciklán-fumarátot és a ciklodextrint egy porító berendezésben összekeverjük és pontjuk. Ebben az esetben adalékanyagokat is alkalmazhatunk. A keveréshez és porításhoz használt berendezésnek az anyagot mechanikusan finom szemcsékké kell összezúznia és megőrölnie. Ilyen berendezések a forgó golyós malom, vibrációs golyós malom, kalapácsmalom és hasonlók, melyeket tetszés szerint alkalmazhatunk. Habár a keverés és a porítás időtartama az alkalmazott berendezés típusától, a minta mennyiségétől, a porítás erősségétől és egyéb tényezőktől függően változhat, a porítás időtartama általában néhány perc és néhány óra között változik. Ha a keverést és a porítást túlságosan hosszú ideig végezzük, ez hátrányos lehet az energiakihasználás szempontjából, valamint a hatóanyag minőségének megváltozásához is vezethet. A fentieken kívül bármilyen más eljárást is alkalmazhatunk, ha az biztosítja a benciklán-fumarát és a ciklodextrin megfelelő mértékű érintkeztetését. A kapott készítmény minősége szempontjából, valamint gyakorlati megfontolásokból előnyösnek tűnik, ha a ciklodextrinnek a benciklán-fumaráthoz való moláris aránya 1:5 és 5:1 között mozog. Mint ezt később a kísérleti példákban is megemlítjük, a ciklodextrinnek a benciklán-fumaráthoz való aránya előnyösen 1:2 és 2:1 között van. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény minősége abban az esetben a legjobb, ha az alkotórészek közötti mólarány 1:1 körül van. Az így kapott, találmány szerinti benciklán-fumarátot tartalmazó készítményben a benciklán-fumarát és a ciklo-dextrin részlegesen vagy teljes egészében zárványvegyület formájában van jelen. Ezt a tényt a 2. kísérleti példában úgy támasztjuk alá, hogy béta-ciklodextrint és benciklán-fumarátot 1:1 mólarányban vízben feloldunk, az oldatot keverjük, majd fagyasztva szárítjuk, így a benciklán-fumarát zárványvegyületét kapjuk meg, amelyben a mólarány 1:1. Ezt a zárványvegyületet az 1. példa D pontja szerinti eljárással megegyező módon állítjuk elő. Ehhez hasonlóan úgy találtuk, hogy azokban a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményekben is, amelyeket más eljárásokkal állítottunk elő, a benciklán-fumarát és a ciklodextrin - amint erre a ciklodextrin ismertetett általános tulajdonságai utalnak — részlegesen vagy teljes egészében zárványvegyületeik formájában vannak jelen. Az alábbiakban a találmányt kísérleti példákkal mutatjuk be részletesen. A kísérleti példákban felhasznált mintákat a később ismertetendő, 1. példa szerinti eljárásokkal állítottuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
