183114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
1 183 114 2 A prosztaciklin (PGI2), a vérlemezke-aggregáció egyik fő faktora tágítólag hat különböző véredényekre (Science 196., 1072.), és ezért vérnyomáscsökkentő szerként számításba vehető. A PG12 azonban nem rendelkezik egy gyógyszerhez szükséges stabilitással. A PGI2 felezési ideje fiziológiás pH-értékeknél szobahőmérsékleten csak néhány perc. Az Upjohn cég egy közleményében (G.L. Bundy et al., Tetrahedron Letters, 1978., 1371.), valamint a 2 826 096 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban, 9a,6-nitrilo-prosztaglandinokról tudósítanak. Azt tapasztaltuk, hogy a 9-dezoxi-9a,6-nitrilo-PGF alsó láncába hármas kötések és adott esetben alkilcso portok bevitelével hosszabb hatástartam, nagyobb szelektivitás és jobb hatásosság érhető el. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentőként és hörgőtágítóként hatnak. Alkalmasak ezenkívül a trombocita-aggregáció inhibiálására is. A találmány I általános képletű prosztán-származékok —, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; W jelentése hidroxi-metiléncsoport, vagy- C -oá csoport, amelyben a hidroxilcsoport a-helyzetű; R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport — és ha R] jelentése hidrogénatom, akkor ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóinak az előállítására vonatkozik. Rí alkilcsoportként 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexilcsoportok jönnek számításba. R2 és R3 jelentésében alkilcsoportként egyenes és elágazó láncú 1 —4 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. Előnyös a metil- és etilcsoport. A szabad savakkal (ahol Rj jelentése hidrogénatom) való sóképzésre olyan szervetlen vagy szerves bázisok alkalmasak, amelyeket a szakemberek fiziológiásán elviselhető sók képzésére alkalmasnak ismernek. Példaként említhetők: alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így kalcium-hidroxid, ammónia, aminok, így etanol-amin, dietanol-amín, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin stb. A találmány szerinti I általános képletű prosztán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy 11 általános képletű vegyületet —, ahol Rr, R2, R3 és W jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen inert oldószerben termikus kezelésnek vetünk alá, majd adott esetben egy szabad karboxílcsoportot észterezünk vagy egy karboxilcsoportot fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk. A II általános képletű vegyület termikus reagáltatását 20—150 °C, előnyösen 40-120 °C hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőfoktartomány szempontjából például a következő inert oldószerek jönnek számításba: etil-acetát, metil-acetát, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, szén-tetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, dimetil-formamid stb. Az észtercsoport bevitele —, ahol Rj valamilyen 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent — a szakemberek által ismert módszerek szerint történik. A karboxil-vegyületekét például diazoalkánokkal reagáltatjuk önmagában ismert módon. A diazoalkánokkal való észterezés például úgy történik, hogy a diazoalkán valamilyen inert oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxil-vegyület ugyanilyen vagy más inert oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. Az 1 -30 percen belül befejeződő reakció után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. [Org. Reactions, 8., 389-394. (1954.)] Az olyan I általános képletű prosztaglandin-származékok, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, a megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítés közben sókká alakíthatók. Például a megfelelő PG-észter olyan vizes oldatban való oldásával, amely sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmaz, a víz ledesztillálása után vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a szilárd szervetlen sót kapjuk. Egy amin-só szokásos módon történő előállításához a PG-savat például valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Ekkor a só rendszerint szilárd formában kiválik, vagy az oldószer ledesztillálása után szokásos módon elkülöníthető. Az előbbiekben leírt eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges II általános képletű azid úgy állítható elő, hogy egy III általános képletű alkoholt (lásd 2 729 960 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratot) —, ahol a W szubsztituensben a szabad hidroxil-csoportok, például tetrahidropiranil-éterként vannak védve - p-toluolszulfonil-kloriddal a IV általános képletű toziláttá alakítunk. Ezt dímetil-szulfoxidban kálium-nitrittel reagáltatva kapjuk az V általános képletű 9/3-konfigurációjú alkoholt, amelyet piridin jelenlétében p-toluolszulfonil-kloriddal a VI általános képletű toziláttá reagáltatunk. Ebben a stádiumban hasíthatjuk le adott esetben a tetrahidropiranil-éter védőcsoportokat. A tozilátot végül nátrium-aziddal valamilyen poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidben, N-metil-pirrolidonban vagy előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban a II általános képletű aziddá alakítjuk, amelyet adott esetben elszappanosítunk olyan vegyületté, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom. Az I általános képletű új prosztaciklin-származékok értékes gyógyhatású anyagok, mivel hasonló hatásspektrum mellett a megfelelő prosztaglandinokhoz képest jobb specifitással, és mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatásossággal rendelkeznek. A PGI2-höz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok jó szövetspecifitása simaizomzatú szerveken, például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-tracheán végzett vizsgálatoknál mutatkozik meg, ahol lényegesen csekélyebb stimuláció észlelhető, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásakor. Az új 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
