183114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
1 183 114 2 prosztaglandin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen például a perifériás arteriális és koronáris vascularis ellenállás csökkentése és ezáltal szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy a lökettérfogat és a koronáris véráteresztés csökkenne, a trombocita-aggregáció és a hörgőösszehúzódás gátlása, a gyomorsavelválasztás fokozása, antiallergiás tulajdonságok, a pulmonaris vascularis ellenállás és a pulmonaris vérnyomás csökkentése, a vese véráteresztésének fokozása, a cerebralis véráteresztés növelése. Az új prosztaglandin-származékok ezenkívül sejtburjánzást gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Éber, hipertóniás patkányoknak 5,20 és 100 jug/testsúlykilogramm dózisban adott intravénás injekció esetén a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabb ideig tartó hatást mutatnak, mint a PGE2 és a PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan elhullást okoznának, vagy a PGA2 -böz hasonlóan kardialis aritmiát váltanának ki. Narkotizált nyulaknak adott intravénás injekció esetén a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és a PGA2-höz viszonyítva erősebb és lényegesen tovább tartó vérnyomáscsökkenést eredményeznek, anélkül, hogy más simaizomzatú szerveket vagy szervműködéseket befolyásolnának. A parenteralis beadásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használnak. A szájon át való beadásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. A találmány tárgyát képezik továbbá hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket és szokásos segédanyagokat és hordozókat tartalmazó gyógyszerek is. A találmány szerinti hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészetben ismert és szokásos segédanyagokkal például vérnyomáscsökkentők készítésére használjuk. 1. példa (13E) - (11R, 15S)-ll,15-Dihidroxi-9a,6-nitrilo-13- -proszten-18-insav. 365 mg (5Z, 13E)-(9S, HR, 15S)-9-azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-savat 30 ml etil-acetátban 27 órán át keverünk 70—80 °C-on argongáz alatt. Ezt követően vákuumban bepároljuk, és a maradékot sziükagélen kromatografáljuk. Diklór-metán:izopropanol (1:1) eleggyel eluálva 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3610, 3400 (széles) 2940, 2862, 1720,1640, 1023,1078,975 cm'1 A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : la) (5Z 13E)<9S, 1 ÍR, 15S)-ll,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) - 9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észterhez, amelyet a megfelelő savból állítunk elő éteres diazometán oldattal) 4 ml piridinben 0 °C-on 1,38 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és végül 60 órán át 5 °C-on hagyjuk állni. Utána dietil-éterrel hígítjuk, egymásután kirázzuk egyszer vízzel, egyszer jéghideg 3 %-os kénsavval, egyszer vízzel, egyszer 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2880, 1732, 1605,1493,1370,1178,977 cm'1. Ib) (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-ll,15-bísz(2-tetrahidropiraniloxi) - 9 - hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 2,4 g la) példa szerint előállított tozilát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,1 g káli um-nitritet, és 4 órán át 65 °C-on keveijük. Végül 20 %-os nátrium-klorid oldatra öntjük, 5X50 ml pentán :dietil-éter (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázisokat 3X50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen dietil-éter: pentán (8:2) eleggyel végzett kromatografálása után 1,25 g invertált alkoholt kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3400, 2950, 1730, 1440.975 cm'1. le) (5Z, 13EH9R, 11R, 15S)-ll,15-bisz(2-tetrahidropiraniloxi) - 9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 0,9 g lb) példa szerint előállított 9)3-alkohol 5 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 622 mg p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 21 órát keveijük szobahőmérsékleten argongáz alatt. Végül dietil-éterrel hígítjuk, és egymás után kirázzuk vízzel, jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, háromszor vízzel. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,09 g tozilátot kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2962, 1732, 1605, 1493, 1370,975 cm"1. ld) (5Z, 13E)-(9R, 1 ÍR, 15S)-1 l,15-dihidroxi-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 1,06 g le) példa szerint előállított tozilátot 20 órát keverünk argongáz alatt 30 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Éterre] eluálva 485 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai 3610, 3430, 2963, 2940.1730.1603.1363.1178.975 cm"1 . le) (5Z, 13EM9S, 1 ÍR, 15S)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 80 mg ld) példa szerint előállított diói 1,6 ml hexametil-foszforsav-mamiddal készült oldatához 10,8 g nátrium-azidot adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük 40 °C-on. Utána 6 ml 20 %-os nátrium-klorid oldattal elegyítjük, ötször extraháljuk dietil-éter:pentán (3:1) eleggyel, a szerves fázist 2X3 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyrétegkromatográfíásan egységes olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3400, 2960, 2110, 1730.975 cm'1. lf) (5Z, 13EM9S, 1 ÍR, 15S)-9-Azido-l 1,15-dihidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav. 70 mg le) példa szerint előállított azidot elegyítünk 50 ml kálium-hidroxid 1,65 ml metanollal és 0,35 ml vízzel készült oldatával, és 4 órát keveijük szobahőmérsékleten argongáz alatt. Utána lehűtjük 5 °C-ra, 10 %-os citromsavoldattal pH 6-ra savanyítjuk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a szerves extraktumot 2X5 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
