183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 j) a 4-Q-[2-(4-kl0r-fenil)-etil-szulfonil-amino]-etil>fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában (nyerstermék), kitermelés az elméletinek 57 %-a, és ebből hidrolízissel a 4- (2-[2-(4-klór-fenil)-etil-szulfonil-amino]-etil> -fen-oxi-ecetsavat, olvadáspont 128-130 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 73 %-a; k) a 4-[2-(4-acetil-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 113,5—114 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 52 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-acetil-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 162 °C (acetonból), kitermelés az elméletinek 63 %-a. A nátriumsó előállítására a savat 15Q ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük és In nátrium-hidroxid mólos mennyiségével elegyítjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, leszívatjuk és acetonnal mossuk. A kitermelés kvantitatív. 13. példa 4- [3-(Fenil-szulfonil-amino)-propH] -fenoxi-ecetsav 14,5 g (75 mmól) 4-(3-acetil-amino-propil)-fenol, 16,8 g (122,5 mmól) porított kálium-karbonát és 150 ml 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk,ezután 206,g (122,5 mmól) brómecetsav-etil-észtert és egy spatulya-hegynyi kálium jodidot adunk hozzá, és 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Abrómecetsav fölöslegének eltávolítása céljából a bepárlás végén olajszivattyú-vákuumot alkalmazunk. A bepárlásí maradékot metilén-kloridban oldjuk, és hideg, 0,5n nátriumhidroxiddal, majd vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás után bepároljuk, hűtésseléter hozzáadása útján kikristályosítjuk. Éterből végzett átkristályosítás útján 14,9 g (az elméleti kitermelés 71 %-a) 57—58 °C olvadáspontú 4-(3-acetil-amino-propil)-fenoxi-ecetsavetil-észtert kapunk. 16,2 g (58 mmól) 4-(3-acetil-amino-propil)-fenoxiecetsav-etil-észter, 100 ml etanol, 100 ml víz és 32,5 g (0,58 mól) kálium-hidroxid elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, pH-ját 6n sósavoldattal 6,5-re állítjuk be, és a képződő homokszínű csapadékot leszívatjuk. Vízzel végzett mosás és szárítás után 12,0 g (kvantitatív kitermelés) 248 °C olvadáspontú 4-(3-amino-propil)-fenoxi-eeeisavat kapunk. 9,7 g (46,5 mmól) 4-(3-amino-propil)-fenoxi-ecetsav, 6,9 g (50 mmól) kálium-karbonát és 100 ml víz elegyét 80°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 8,5 g (48 mmól) fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Ezután további 2 órán át 80 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és pH-ját 2n sósavoldattal 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot leszívatjuk, megszárítjuk, és előbb etil-acetátból, majd jégecetből átkristályosítjuk. 8,26 g (az elméleti kitermelés 51 %-a) 146—147 °C olvadáspontú 4-[3-(fenilszulfonil-amino)-propil] -fenoxi-ecetsavat kapunk. 2 14. példa 2M-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxi) -2-metilpropionsav 4,45 g (16,1 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenol és 77 ml aceton elegyéhez 20 °C-on keverés közben 9,4 g (235 mmól) nátrium-hidroxidot adunk, majd ezután 2 óra alatt 8,7 g (72,9 mmól) kloroformot csepegtetünk, és eközben az elegy belső hőmérsékletét időszakos hűtéssel 30—35 °C-on tartjuk. Ezután 30 percig 30 °C-on tovább keverjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2,5 órán át. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben vesszük fel, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk nátrium-szulfát felett, vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és addig keverjük, míg átlátszó oldat képződik. Ezt ismét éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát bepárlása után etil-acetát-ligroin elegyből aktív szén hozzáadása után áktristályosítjuk, és 2,64 g (az elméleti kitermelés 45 %-a) savat kapunk, mely minden tulajdonságában megegyezik az 5. kiviteli példa szerint előállított anyaggal. 15. példa 2- [4-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-fenoxi} -2-metilpropionsav 139,1 g (1 mól) 4-nitro-fenol, 1 liter 2-butanon és 207,3 g (1,5 mól) porított, vízmentes káliumkarbonát elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután 292,5 g (1,5 mól) 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert adunk hozzá, és további 92 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. Ezután leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk (a brómészter fölöslegének eltávolítása céljából a bepárlás végén olajszivattyú-vákuumot alkalmazunk), a bepárlási maradékot éterben oldjuk, szűrjük, majd az éteres fázist In nátrium-hidroxiddal többször extraháljuk. Semlegesre mosás és szárítás után bepároljuk. 153 g (az elméleti kitermelés 60 %-a) olajos nyerstermék marad vissza. 155,5—156 °C- on, 0,05 torr vákuumban végzett desztillációval 46 %-os kitermeléssel sárga ojaj alakjában nf) = 1,5288 törés^ mutatójú, tiszta 2-metil-2-(4-nitro-fenoxi)-propionsavetil-észtert kapunk. 50,6 g (0,2 mól) 2-metil-2-(4-nitro-fenoxi)-propionsav-etil-észter, 500 ml etanol és kb. 20 g 5 %-os palládiumszén elegyét rázókacsában szobahőmérsékleten és normál nyomáson addig hidrogénezzük, míg az elegy a szükséges mennyiségű hidrogént felveszi. Ezután leszívatjuk, a folyékony fázist bepároljuk, és kvantitatív kitermeléssel desztillálható olaj alakjában (forráspont: 134—135 °C/0,05 torr nyomáson) nyers 2-(4-aminofenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, melynek törésmutatója n^j* = 1,5034. A hidroklorid olvadáspontja: 153-154 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
