183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

183 085

2

13,0 g (50 mmól) 2-(4-amino-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter-hidroklorid és 200 ml abszolút piridin elegyéhez 30 percen belül 0—5 °C-on 10,6 g (50 mmól) 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk, 1 órán át 5 °C-on keverjük, és végül 2 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük, keverés közben jeges vízbe öntjük, és pH-ját sósavval 5,5-re állítjuk be, amikoris egy olajos tennék válik ki. Ezt éterben oldjuk, az éteres f. -í,t egymás után 6n sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 18,8 g (az elméletinek 95 %-a) nyers 2-[4-(4-klórfenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metil-propíonsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában. A nyers észtert In etanolos káliumhidroxid-oldattal végzett elszappanosítása útján a 2. kiviteli példában leírttal analóg módon 91 %-os kitermeléssel 146,5—147 °C olvadáspontú (etilacetát-ligroinból) 2-[4-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metil-propionsavat kapunk.

Analóg módon állítjuk elő az:

a) 2-[4-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionsav-etil-észtert

p-klór-sztiril-szulfonil-kloridból és 2-(4-amino-fenoxi)-2- metil-propionsav-etil-észterből, olvadáspont (etil-acetátból): 130—131 °C; kitermelés az elméletinek 87 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 2-[4-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionsavat,

olvadáspont (etil-acetátból): 172—173 °C;

: kitermelés az elméletinek 73 %-a;

b) 244-[2-(4-klór-szitiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxú- 2-metil-propionsav-etilésztert

p-klór-sztiril-szulfonil-kloridból és 2-[4-(2-amino-etil)fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észterből; színtelen, n|> — 1,5625 törésmutatójú olaj, és ebből hidrolízissel

a 2-i4-[2-(4-klór-szitiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxí>- 2-metil-propionsavat, olvadáspont (benzolból): 148—149 °C; kitermelés az elméleti 76 %-a;

c) a 2-(4-(2-[2-(4-klór-fenilj-etil-szulfonil-amino]-etil>fenoxù-2-metil-propionsav-etil-észtert 2-(4-klór-fenil)-etil-szulfonil-kloridból és 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észterből; színtelen olaj: kitermelés az elméletinek 77 %-a;

és ebből hidrolízissel

a 2-(4-<2-[2-(4-klór-fenil)-etiI-szulfonil-amino]-etil>fenoxi-)-2-metil-propionsavat, olvadáspont (etil-acetát + ligroinból): 138-139 °C; kitermelés az elméletinek 53 %-a.

16. példa.

2- (.4- [2-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-etU]-fenoxf>-nhexánsav

17,92 g (0,1 mól) 4-(2-acetil-amino-etil)-fenol, 17,3 g (0,125 mól) porított kálium-karbonát és 150 ml 2-butanon elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután 27,9 g (0,125 mól) 2-bróm-hexánsav-etil-észtert és egy spatulya-hegynyi káliumjodidot adunk hozzá, majd további 28 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Éterben

felvesszük, az éteres fázist 2n sósavoldattal, vízzel, 0,5n nátriumhidroxid-oldattal és ismét vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 32,1 g (kvantitatív kitermelés) nj§ = 1,5010 törésmutatójú 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.

25,7 g (80 mmól) 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-nhexánsav-etil-észter, 150 ml víz, 150 ml etanol és 44,9 g (0,8 mól) kálium-hidroxid elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezután az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. 150 ml víz hozzáadása után sósavval pH = 4-re megsavanyítjuk, és a képződő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

12,5 g (az elméleti kitermelés 62 %-a) 274-276 °C olvadáspontú 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsavat kapunk.

2-[4-(2-Amino-etil)-fenoxi]-n-hexánsavnak 4-klór-fenil-szulfonil-kloriddal vizes kálium-karbonát-oldat jelenlétében, az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon végzett reakciója útján 32 %-os kitermeléssel 138-139 °C olvadáspontú (etü-acetát-ciklohexán-elegyéből) a 2-<4-[2- (4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-n-hexánsavat kapjuk meg.

17. példa

Pa 1. példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegy öleteket is, 2-(4-bróm-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észternek 4-klórsztiril-szulfonsav-amiddal végzett reagáltatásával:

a 2-{4-(4-klór-sztiril-szulfonil-atnino)-fenoxi\-2-metilpropionsav-etil-észtert, olvadáspont 130-131 °C (etil-acetátból), kitermelés az elméletinek 87 %-a, és ebből hidrolízissel

a 2-[4-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-fenoxí\-2-metilpropionsavat,

olvadáspont 172-173 °C (etil-acetátból), kitermelés az elméletinek 73 %-a.

18. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is, 2-(4-bróm-etil)-fenoxi-2-metil-propionsav-etil-észterből és a megfelelő szulfonsavamidból:

a) a 2-{4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil] fenoxú- 2-metil-propionsav-etil-észtert,

színtelen olaj alakjában, nfj = 1,5625 és ebből hidrolízissel

a 2-{4- [2-{4-klôr-sztiril-szulfonil-amino)-€tïî\ -fenoxú- 2-metil-propionsavat, olvadáspont 148-149 °C (benzolból), kitermelés az elméletinek 76 %-a;

b) a 2-Ü4-Q- [2-( 4-klór-fenil j-etil-szulfonil-amino] - etil)-fenoxiï)-2-metil-propionsav-etil-észtert,

színtelen olaj alakjában, kitermelés az elméletinek 77 %-a, és ebből hidrolízissel

a 2-((4-<2- [2-(4-klór-fenil)-etil-szülfonil-amino]-etil>fenoxi))-2-metii-propionsavat,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

.12