183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 2 25 ml abszolút benzollal készült oldatát csepegtetjük, mire lassan egy csapadék képződik. Egy éjszakán való állás után leszívatjuk, a szűrőpogácsát híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 5,2 g (az elméleti kitermelés 74%-a) 90-91 °C olvadáspontú terméket kapunk. 11. példa 4- (2- [.N-Metil-N-(fenil-szulfonil)-amino] etil) -fenoxiecetsav 9,1 g (25 mmól) 4- [2-(fenilszulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észter, 50 ml hexametil-foszforsav-triamid és 50 ml abszolút toluol elegyéhez 0,6 g (25 mmól) nátrium-hidridet adunk (ásványi olajjal készült szuszpenzió alakjában), majd az elegyet 2 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 10,6 g (75 mmól) metiljodid és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyét adjuk hozzá, 15 percig 20 °C-on keverjük, majd 3 órán át 80 °C-on tartjuk. Lehűlés után jeges vízbe öntjük, pH-ját HCl-al 3-ra állítjuk be, és toluollal többször extraháljuk. A toluolos fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluollal kromatografáljuk. Színtelen olaj alakjában 3,9 g (az elméleti kitermelés 41 %-a),nD = = 1,5440 törésmutatójú 4-<2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)amino]-etil>-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk. 12. példa 4- <2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-amino \-etil) -fenoxiecetsav-etil-észter A 4- <2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-amino]-etil> -ecetsav-etil-észtert a következő módon is előállíthatjuk: 9,25 g (54 mmól) fenil-szulfonsav-monometil-amidot 75 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, 1,3 g (54 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá (ásványolajban készült szuszpenzió alakjában), 20 percen át 20 °C-on tartjuk, majd 14,9 g (54 mmól) 4-(2-bróm-etil)-fenoxiecetsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on keverjük, lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját HCl-al 3-ra állítjuk be, majd azt toluollal többször extraháljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Kovasavgél-oszlopon toluollal végzett kromatografálás útján a kívánt észter 9,2 g-ját (az elméleti kitermelés 45 %-a) kapjuk. E vegyületből In etanolos kálium-hidroxiddal végzett hidrolízissel 4- <2-[N-metil-N-(fenil-szulfonil)-amino]etil>-fenoxi-ecetsavat kapunk. Olvadáspont (etil-acetát + + ligroinból): 103-104 °C; kitermelés az elméletinek 91 %-a. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is, 4-(2-bróm-etilj-fenoxi-ecetsav-etil-észterének a megfelelő szulfonsav-amiddal hexametil-foszforsav-triamid és toluol jelenlétében végzett reagáltatásával: a) a 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-aminoj-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 81-82 °C (éterből); kitermelés az elméletinek 60 %-a, b) a 4-[2-(4-fluor-fenil-szulfoml-amino)-etil]-fenoxiecetsa v-etil-ész ter, olvadáspont 74—76 °C (metanol és víz elegyéből); kitermelés az elméletinek 80 %-a, c) a 4-\2-mezil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában, kitermelés az elméletinek 65 %a, IR-maximumok: 3290 cm"1, 1750 cm”1 és 1608 cm-1, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(mezil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 142—143 °C, kitermelés az elméletinek 77 %-a, a nátriumsó olvadáspontja 330 °C (bomlik); d) a 4-[2-(tozil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont 66—67 °C, (etanolból), kitermelés az elméletinek 74 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(tozil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 119-120 °C, kitermelés az elméletinek 93 %-a, a nátriumsó (monohidrát) olvadáspontja: 245-247 °C; e) a 4-[2-l -naftalinszulfonil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont 105-106 °C (etanolból), kitermelés az elméletinek 65 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-( 1 -naftalinszulfonil-amino)-e til ]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 119-120 °C (etil-acetát és ligroín elegyéből), kitermelés az elméletinek 92 %-a, a nátriumsó olvadáspontja 238—239 °C; f) a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsai<etil-észtert, olvadáspont: 62-63 °C (etil-acetát és Iigroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 71 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 141-142 °C (aceton és víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 85 %-a; g) a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 91-92 °C (etil-acetát és Iigroin elegyéből), kitermelés az elméletinek 76 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-klór-sztirü-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 147—148 °C (etil-acetát és Iigroin elegyé-' bői) kitermelés az elméletinek 69 %-a; h) a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etU)-fenoxiecetsav-etil-észtert, olvadáspont 61—62 °C (éterből), kitermelés kitermelés az elméletinek 66 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 127-128 °C (aceton és víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 62 %-a; i) a 4-[2-(2-fenil-etil-szulfonil-amino)-eti[)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, viszkózus olaj alakjában (nyerstermék), kitermelés az elméletinek 76 %-a, és ebből hidrolízissel a 4-[2-(2-fenil-etil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont 124—125 °C (etanol és 10% víz elegyéből), kitermelés az elméletinek 74 %-a; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
