183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 5. példa 2-(4-[ 2-(4-K lór-fenil-szu Ifo n il-am ino j-etil\fenoxí>-2- metil-propionsav 44,8 g (0,25 mól) N-acetil-tiramin, 69,5 g (0,5 mól) vízmentes porított kálium-karbonát és 750 ml abszolút 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 73,2 g (0,375 mól) 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert és 1 g kálium-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ismét forrásig melegítjük. 40 és 70 óra forralás után további, 35 g kálium-karbonátot és 36,6 g 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert adunk hozzá, összesen 130 óra reakcióidő után vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor 0,5 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, végül kalcium-kloridon szárítjuk, és bepároljuk. 83,8 g olajos maradék marad vissza, amely még 2-bróm-2-metil-propionsav-etil-észtert tartalmaz. Az olajat 5 órán át 0,1 torr vákuumban 70°C-on tartjuk, majd lehűtjük. A ki / ődött kristályliszapot ligroinnal mossuk, és megszárítjuk. A kitermelés 69,8 g (az elméleti kitermelésnek 95 %-a) nem egészen tiszta 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter,, melynek olvadáspontja 51—52 °C. ; 119,1 g (0,407 mól) 2-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter 750 ml alkohollal készült oldatát 224,4 g (4,0 mól) kálium-hidroxid 800 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Hűtés közben pontosan 4,0 mól sósavat adunk hozzá (például 2n sósavoldat alakjában), jobban lehűtjük, és kis idő múlva a kívánt kristályokat leszívatjuk. Ezeket vízzel mossuk és megszárítjuk. 48,4 g (az elméleti kitermelés 53 %-a) 274 °C (bomlás) olvadáspontú terméket kapunk. Az anyalúgból az alkohol ledesztillálása és hűtés után további 32,5 g (az elméleti kitermelés 36 %-a) 263—270 °C olvadáspontú terméket kapunk. A nyers 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsavat alkohol-víz 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, és 284 °C olvadáspontú anyagot kapunk. A hidroklorid 187-189 °C-on olvad. E karbonsav 58 g-jának (0,26 mól) 600 ml abszolút etanollal készült oldatának felületére keverés és jéghűtés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az elegyet 12 órán át zárt rendszerben állni hagyjuk. Ezután az alkoholt és sósavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, háromszor éterrel extraháljuk, a vizes fázist egyértelműen meglúgosítjuk, és háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot kevés vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék desztillációja útján 125- és 128 °C-on 0,1 torr vákuumban 53,2 g (az elméleti kitermelés 82 %-a) színtelen 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk. A gázkromatográfiailag tiszta tennék törésmutatója nf? = 1,5075. 2- [4-(2-Amino-etil)-fenoxi] -2-metil-propionsav-etilészter 4-klór-fenil-szulfonü-kloriddal a 2. kiviteli példa analógiájára végzett reagáltatása útján, az elméletinek 69 %-os kitermelésével színtelen 2-<4-[2-(klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi>-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk viszkózus olaj formájában, majd ebből hidrolízissel a: 2-{4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amm ' ctil]-fenoxi)-2- metil-propionsavat, kitermelés az elméleti 67 %-a; olvadáspont (acetonból): 116 C. Ezzel analóg módon nyerjük a: 2-{4-[2-fcnil-szulfonïl-amino)-etïï\-fenoxî)-2-metilpropionsav-etil-észtert 2-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilészterből és fenil-szulfonil-kloridból, olvadáspont (izopropanol+ligroinból): 66—67 °C; kitermelés az elméletinek 71 %-a, és ebből hidrolízissel a: 2-(4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi)-2-metilpropionsavat, olvadáspont (etil-acetát + ligroinból) 128-129 °C; kitermelés az elméletinek 85 %-a. 2 6. példa 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid 67 g (0,2 mól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav, 400 ml benzol és 71,5 g (0,6 mól) tionilklorid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután a benzolt és fölösleges tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése kvantitatív. Metilén-kloridból végzett átkristályosítás után 61 g (az elméleti kitermelés 86 %-a) 78,5—79 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)etil]-fenoxi-acetil-kloridot kapunk. Ugyanilyen eredményt kapunk, ha benzol alkalmazása nélkül, vagyis tiszta tionil-kloriddal dolgozunk. 10.6 g (30 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etiljfenoxi-acetil-klorid 100 ml abszolút dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,3 mj koncentrált ammónium-hidroxid oldatot adunk, rövid ideig 40 °C-on melegítjük, majd lehűtjük. A lombik tartalmát jeges vízbe öntjük, leszívatjuk, a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal digeráljuk. Leszívatás és vizes mosás után acetonból átkristályosítjuk. A kitermelés 7,2 g (az elméleti kitermelés 72 %-a) 118-119 °C olvadáspontú 4-[2-(fenils;:ulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid. A 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil-klorid megfelelő aminokkal végzett reagáltatása útján a következő aminok állíthatók elő: a) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetanilid 7,08 g (20 mmól) savklorid és 35 ml abszolút benzol oldatához keverés közben 3,73 g (40 mmól) anilint csepegtetünk, az elegyet rövid ideig 40 °C-on melegítjük, majd a benzolt ledesztilláljuk. A maradékhoz rrietilénkloridot és híg sósavat adunk, erőteljesen kirázzuk, majd á fázisokat elválasztjuk. A metilén-kloridos fázist 2n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 5,58 g (az elméleti kitermelés 68 %-a) 123 °C olvadáspontú terméket kapunk. b) 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etH]-fenoxi-ecetsav-(2- etoxi-karbonil-etil-amid) 4.6 g (30 mmól) /3-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 4,1 g (30 mmól) porított kálium-karbonát és 100 ml abszolút piridin elegyéhez 20 perces, jéghűtés mellett végzett keverés után 10,6 g (30 mmól) savkloridot adunk. Ezután az elegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, 30 percig 50°C-on melegítjük, lehűtjük, és kb. 500 ml jeges vízbe öntjük. A reakcióelegy pH-ját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
