183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
dik ki. Ezt leszűijük, kevés vízzel mossuk, majd levegőn megszárítjuk. Az anyagot kb. 3 liter meleg éterben oldjuk. Kenődő, sötétbarna, oldhatatlan maradék marad vissza. Az átlátszó éteres fázist leöntjük, és bepároljuk. 312 g 117-118 °C olvadásponttá 4-[2-(fenil-szulfonilamino-etil)-fenoxi]-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 65 %-a). Toluolból végzett átkristályosítás után 119—120 °C olvadáspontú terméket kapunk. A kiindulsi anyagként felhasznált N-acetil-tiramin a következő két módszerrel állítható elő: 1. 64,0 g (0,466 mól) tiraminhoz keverés közben 200 ml ecetsavanhidridet adunk, felmelegedés közben átlátszó oldat képződik. Ezt az oldatot néhány N-acetiltiramin kristállyal oltjuk be, amikoris azonnali kristályosodás következik be. Az elegyet gyorsan lehűtjük, leszívatjuk, éterrel és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 59 g 124—126 °C olvadáspontú N-acetiltiramin (kitermelés: az elméletinek 71 %-a). Az anyalúg bepárlása, a maradék híg nátrium-hidroxid-oldatban végzett oldása, szűrése, a szűrlet megsavanyítása útján további 5,5 g 122—124 °C olvadáspontú anyagot kapunk (a kitermelés: az elméletinek 6 %-a). Ecetsavas etilészterből átkristályosítva az N-acetil-tiramin 129—131 °C-on olvad. 2. 54,9 g (0,4 mól) tiramin 200 ml piridinnel készült oldatáhqz keverés közben 30—35 °C-on 65,8 g (0,84 mól) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítjük, lehűtjük, és jég-víz elegyre öntjük. Koncentrált sósav hozzáadásával az elegy pH-értékét 2—3-ra állítjuk be, majd ezt követően kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, kalciumkloridon szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 88,5 g (kvantitatív kitermelés), 99—100 °C olvadáspontú (benzolból végzett átkristályosítás) diacetil• tiramin marad vissza. A diacetil-tiramint ezután 500 ml metanolban oldjuk. 800 ml (0,8 mól) In vizes káliumhidroxidot csepegtetünk hozzá (ekkor a hőmérséklet kb. 30 °C-ra emelkedik), és ezt követően az elegyet 2 órán át 50 °C belső hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, koncentrált sósavval enyhén megsavanyítjuk, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 58,3 g (az elméleti 81 %-a) 131 °C olvadáspontú (etil-acetátból átkristályosítva) anyag. II. eljárás 15,0 g (0,11 mól) tiraminból, 18,0 g (0,22 mól) vízmentes nátrium-acetátból és 250 ml 97 %-os etanolból készített elegyhez 19,3 g (0,11 mól) fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk, majd azt 2 órán át visszafólyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az elegyből az etanolt vákuum segítségével eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázist 2n sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódó terméket éterben vesszük fel, éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, és a maradékot ligroinnal dörzsöljük el. Tisztítás céljából 2n nátrium-hidroxidban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, és a fenolt híg sósavval újra kicsapjuk. Vízzel végzett kimosás és szárítás után 23,5 g 131 ®C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenolt kapunk (kitermelés: az elméletinek 77 %-a). Forrás közben 18,0 g (65 F;mól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenol, 8,95 g (65 mmól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 250 ml etanol elegyéhez keverés közben 11,9 g (71,5 mmól bróm-ecetsav-etil-észtert adunk, és további 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel többször extraháljuk, majd az éteres extraktumokat bepároljuk. A viszszamaradt terméket etil-acetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk, 9,8 g, 68—70 °C olvadáspontú 4-[2-fenilszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk. 22,1 g (61 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észter, 183 ml (183 mmól) In káliumhidroxid és 250 ml metanol elegyét 2 órán át 35 °C-on tartjuk. Ezután 2n sósavval megsavanyítjuk. A metanolt lepároljuk, és a visszamaradt vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot ligroinnal eldörzsöljük és leszívatjuk. 17,6 g, 116—118 °C olvadáspontú 4-[2-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 86 %-a). III. eljárás 19,5 g (75 mmól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 250 ml abszolút piridinnel készült, jéggel lehűtött oldatához 1 óra alatt keverés közben 13,3 g (75 mmól) fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután jeges vízbe öntjük, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Ekkor egy olaj válik ki, amelyet éterben oldunk. A vizes fázist mégegyszer extraháljuk éterrel, az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és végül bepároljuk. 22,3 g 76—77 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk (kitermelés: az elméletinek 82 %-a). Ennek az észternek 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsawá történő elszappanosítása a korábban említett módszerek szerint végezhető. a) 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-izopropil-észter 7,28 g (20 mmól) 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észter, 75 ml izopropanol és kb. 50mg nátrium-izopropilát elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ezután az izopropanolt ledesztilláljuk. A maradékot 0,5n sósavval és éterrel kezeljük, az éteres fázist megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat ligroinnal dörzsöljük el, és 4,5 g, 56—57 °C olvadáspontú 4-[2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsav-izopropil-észtert kapunk (a kitermelés: az elméletinek 67 %-a). 2. példa 4-[2- (4-Metoxi-fenil-szulfonil-amino) -etil] -fenoxiecetsav ' 11,2 g (50 mmól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter 125 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0-10°C-on 5 perc alatt 10,35 g (50 mmól) 4-metoxifenil-szuifonil-klorid és 50 ml piridin elegyét csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
