183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 2 melegedni, és azután 45 percig 60 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban térfogatának felére pároljuk be, jeges vízbe öntjük, és sósavval megsávanyítjuk. A kicsapódó viszkózus masszát toluolban oldjuk, és a toluolos fázist egymást követően híg sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. CaCl2-on végzett szárítás után vákuumban bepároljuk, és a maradékot kevés éterrel dörzsöljük el, mire kristályosodás következik be. A terméket leszívatjuk, és igen kevés éterből átrkistályosítjuk. Ily módon 13,0 g, 82—83 °C olvadáspontú 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonüamino)-etil]fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk. A 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav etil-észtere a következő módon is szintetizálható. A savat 20-szoros súly-mennyiségű abszolút etanolban oldjuk, és az oldat felületére száraz sósavgázt vezetünk, miközben hőmérsékletét 50-60 °C-on tartjuk, egészen addig, míg a telítettséget közelítjük meg. Ezután az oldatot további 30 percig 50—60 °C-on tartjuk, ezt követően vákuumban bepároljuk, és a sárgás, olajos maradékot éterből átkristályosítjuk. A kitermelés az elméletinek kb. 90 %-a. 11,8 g (30 mmól) 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 70 ml etanollal készült oldatához 70 ml (70 mmól) In káliumhidroxidot csepegtetünk, majd'a reakcióelegyet 5 órán át 35-40 °C-on tartjuk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. 35 ml 2n sósav hozzáadása után színtelen csapadék válik ki, melyet leszívatunk, és híg ecetsavból átkristályosítunk. 8,66 g, 103 °C olvadáspontú 4-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil]fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 79 %-a). A reakcióhoz szükséges 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter, illetve hidrokloridja előállítása kétféle módon történhet: A. 4-(2-Amino~etil)-fenoxi-ecetsavból és etanolból 67,2 g 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav 672 ml abszolút etanolból készített, 5—10 °C-ra hütött oldatába keverés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Egy éjszakán való állás után 30 °C-on bepároljuk. A kristályos maradékot előbb levegőn hagyjuk állni, majd kálium-hidroxidon szárítjuk. A kitermelés 85,6 g, (az elméleti 96 %-a), 158—160 C olvadáspontú (izopropanolból végzett átkristályosítás után) 4-(2-aminoetil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid. A szabad bázis, amely egy viszkózus olaj, igen gyorsan kondenzál. B. 4-[2-(Ftalamido)-etil]-fenolcm keresztül 137,1 g (1 mól) tiramin, 148,1 g (1 mól) ftálsavanhidrid, 13 ml trietil-amin és 2 liter toluol elegyét visszafolyató hűtő és vízleválasztó feltét használata mellett forraljuk, míg az elméleti mennyiségű víz leválik. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, s a csapadékot leszűrjük 259 g 223—226 °C olvadáspontú 4-[2-(ftalimido)-etil]fenolt kapunk (a kitermelés az elméletinek 97 %-a). Izopropanolból végzett átkristályosítás után az anyag 228—230 °C-on olvad. 34,7 g (0,13 mól) 4-[2-(ftalimido)-etil]-fenolt és 35,9 g (0,26 mól) vízmentes, porított kálium-karbonátot 300 ml száraz acetonban 2 órán át keverés közben vissza,folyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az elegyhez 31,8 g (0,19 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert, és 0,2 g kálium-jodidot adunk, és azt ismét 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A szervetlen csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot 0,5 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A,kitermelés 38,8 g (az elméletinek 83 %-a) 104-106 °C olvadáspontú 4-[2-(ftalimido)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter. 35,3 g (0,1 mól) ilyen észtert 1 liter forrásban lévő etanolban oldunk, és forrón 7,5 g (0,15 mól) hidrazinhidrátot adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, kevés koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1 liter vízzel felkeverjük, az oldhatatlan maradékot leszűrjük, és a vizes szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot aktív szén hozzáadása után izopropanolból átkristályosítjuk, 17,2 g (kitermelés az elméletinek 66 %-a) 157—160 °C olvadáspontú 4-(2- amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etfl észtert kapunk. 3. példa 4-[2-(4-Fluor-fenü-szulfonil-amino)-etiT\-fenoxi-ecetsav 160 ml abszolút piridin, 11,1 g (80 mmól) porított, vízmentes kálium-karbonát és 20,8 g (80 mmól) 4-(2- amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter-hidroklorid elegyéhez 10—15°C-on 16,35 g (84 mmól) 4-fluor-fenil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután 30 percig 20 °C-on, majd 5 percig 80 °C-on keverjük, lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. Koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kicsapódott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után a metilén-kloridos fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 25,5 g, 75-78 °C olvadáspontú 4-[2-(4-flour-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsav-etil-észtert kapunk (kitermelés az elméletinek 84 %-a). Az etilészter a 2. kiviteli példa szerinti hidrolízise útján 206-208 °C olvadáspontú 4-[2-fluor-fenil-szulfonilamino)-etil]-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés az elméletinek 87 %-a). A nátriumsó előállítása céljából 7,46 g (21,1 mmól) savat 150 ml metanolban szuszpendálunk, kb. 40°C-ra melegítjük, és 21,1 ml In nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal dörzsöljük el, leszívatjuk, és acetonnal mossuk. A kitermelés 7,8 g, az olvadáspont 260-270 °C (bomlás). Analóg módon nyerjük a 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter-hidroklorid megfelelő szulfonil-kloriddal piridin és kálium-karbonát jelenlétében végzett átalakításával: a) a 4-[2-(mezif-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etilésztert viszkózus olaj: kitermelés az elméletinek 65 %-a; infravörös maximumok: 3290 cm-1,1750 cm-1, 1608 cnf1, és ebből hidrolízissel a 4-{2-mezil-amino)-etU]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 142-144 °C; kitermelés az elméletinek 77 %-a; nátriumsó: op.: 330 °C (bomlás); a b) 4-[2-( tozil-amino )-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 66—67 °C (etanolból); kitermelés az elméletinek 74 %-a; és ebből hidrolízissel: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
