183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 2 sen oly módon, hogy valamely olyan vegyületet, melyben R jelentése hidrogénatom, valamely alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal valamely savmegkötőszer, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk. Az R4 szubsztituensnek adott esetben a kondenzációt követő átalakítása például a karbonsavészter (R4 =1—4 szénatomszámú alkilcsoport) ásványi savval vagy alkálifémhidroxiddal valamely poláros oldószerben (mint vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban) a megfelelő karbonsavvá (R4 = hidrogénatom) történő elszappanosításával végezhető. Az elszappanosítási előnyösen valamely erős bázissal (mint nátriumvagy kálium-hidroxiddal) metanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Fordítva, úgy is eljárhatunk azonban, hogy a karbonsavat a szokásos módon észterezzük, vagy egy adott R4 csoporttal rendelkező észter R4 csoportját egy másik R4 csoporttá alakítjuk át. A karbonsavak észterezését célszerűen valamely savas katalizátor, mint például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, vagy valamely erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében hajtjuk végre. Az átészterezésnél ezzel szemben kis mennyiségű bázikus anyag, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy alkálifém-alkoholát hozzáadására van szükség. A karboxilcsoport észterezésére, illetve az átészterezésre az 1—5 szénatomszámú egyértékű alkoholok, mint a metanol, etanol vagy propanol használhatók. A találmány szerinti, I általános képletű karbonsavakból levezethető amidok előnyösen önmagában ismert módon a karbonsavakból, vagy azok reakcióképes származékaiból, (mint például karbonsav-halogenidekből, -észterekből, -azidokból, -anhidridekből, vagy vegyes anhidridekből) aminokkal végzett reagáltatás útján állíthatók elő. Amin-komponensként például az ammónia, anilin, 4-amino-benzoesav-etil-észter, 4-amino-benzoesav, ű-amino-propionsav-etil-észter, )3-amino-propionsav, 2-amino-propanol, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter, 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav jön számításba. Farmakológiailag elviselhető, szerves vagy szervetlen bázisokkal, mint nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metilglukaminnal, morfolinnal vagy etanol-aminnal képezett sók előállítása céljából a karbonsavak a megfelelő bázisokkal re agái tathatók. A karbonsavak valamely alkalmas alkálifémkarbonáttal, illetve -hidrogén-karbonáttal képezett keverékei is szóba jöhetnek. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aromatizáló-, ízesítő-, valamint színezőanyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban, orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós oldatok közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok előállításánál szokásos stabilizáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borátpuffer, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképző anyagok (mint etilén-diamin-tetraecetsav), viszkozitás-szabályozásra használt nagy molekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilén-oxid), vagy szorbitanhidridek polietilén-származékai. Alkalmas szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finomeloszlású kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, vagy szilárd, nagy molekulasúlyú polimerek, (mint polietilén-glikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az alábbi kiviteli példák néhányat mutatnak be a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmas számos eljárás-variáns közül. A kiviteli példák a találmány szerinti eljárást azonban nem korlátozzák. 1. példa 4-[2-(Fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav I. eljárás a) 240 g (1,34 mól)N-acetil-tiramint,370g (2,68 mól) vízmentes, porított kálium-karbonátot és 2,5 liter 2-butanont keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, 266 g (1,47 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert és 1,5 g kálium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett ismét forraljuk. Körülbelül 6 óra múlva a reakció teljessé válik. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,75 liter metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos fázist háromszor egyenként 300 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal és egyszer 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 321 g (az elméleti kitermelés 98 %-a) 4- (2-acetU-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 85 °C. Ugyanilyen módon N-acetil-tiraminból és klór-ecetsav-etil-észterből is 4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi-ecetsavetil-észter állítható elő. A reakcióidő 9 óra, a kitermelés kvantitatív, az olvadáspont 83—84 °C. b) 489,6 g (1,845 mól) 4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxiecetsav-etil-észter és 2,77 liter (5,54 mól) 2n sósav elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldat pH-ját kb. 460 ml lOn nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. Jégfürdőben végzett lehűtés után a reakcióelegyet leszívatjuk. A szűrőpogácsát kétszer egyenként 250 ml vízzel mossuk, keményre leszíva tjük, és 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. 299,5 g 292 C olvadáspontú 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsavat kapunk (kitermelés: az elméletinek 83 %-a). c) 280 g (1,435 mól) 4-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsavat 2,85 liter vízből és 436 g (3,157 mól) vízmentes káliumkarbonátból készült oldatban szuszpendálunk, és keverés közben 45 percen belül 266 g (1,507 mól) fenil-szulfonil-kloridot adagolunk hozzá. Ezt követően 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. Kihűlés után a reakcióelegyhez 1 liter ecetsav-etil-észtert adunk, és keverés közben 800 ml 6n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 1 liter ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és a sóképzéshez szükséges mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, és keverés közben pH-ját ón sósavval 1-re állítjuk be, minek hatására a termék barnás színű granulátum alakjában csápó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
