183051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált (+)-katechin-származékok előállítására
1 183 051 2 általános képletű alkohol reakcióképes észterével reagáltatok. A reakcióban a (+)-katechint, az alkálihidridet és a reakcióképes észtert 1 : körülbelül 4,25: körülbelül 4,5 arányban, illetve a (+)-katechint, az aikálikarbonátot és a reakcióképes észter 1 .'körülbelül 8 .körülbelül 6 arányban alkalmazzuk. Alkálihidridként különösen nátrium-hidridet használunk, előnyösen olajos diszperzió alakjában. Alkálikarbonátként előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A nagy dielektromos állandójú, sem porotondonor sem protonakceptor oldószerek előnyösen amidok, mint például dimetil-formamid, vagy szulfoxidok, mint például dimetil-szufloxid. Legjobb oldószer azonban a dimetil-formamid, először gazdaságossági okokból, minthogy légköri nyomáson egyszerű desztillálóval visszanyerhető, másrészt könnyebben kezelhető a dimetilszulfoxidnál. Egyébként fontos, hogy a reakciókörülmények a lehető legnagyobb mértékben vízmentesek legyenek. így a dimetil-formamidot molekulaszitán szárítva, majd a dimetil-formamidban levő (+)-katechinoldatot hasonló módon szárítva erősen visszaszorul a nem kívánatos másodlagos termékek képződése, anélkül, hogy ez a szárítás ártana a kívánt termék képződésének. A reakciót kvaterner ammóniumsó, mint tetra-nbutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében hajthatjuk végre, ekkor 1 mól (+)-katechinhez 0,1 0,5 mól ammóniumsót használunk. A reakció ,,crown”-éter, előnyösen 18-„crown”-6 jelenlétében is végrehajtható, ilyenkor 1 mól (+)-katechinhez 0,5 mól „crown”-étert alkalmazunk. A reakciót körülbelül —25 °C és +50 °C között hajtjuk végre. Mivel ismert módon a dimetil-formamid már környezeti hőmérsékleten bomlani kezd bázikus anyagokkal érintkezve, ez a bomlás maximálisan elkerülhető, ha ebben az oldószerben a tulajdonképpeni reakciót körülbelül —25 °C és +25 °C, különösen körülbelül —5 °C és 0 °C között hajtjuk végre. Dimetil-szulfoxidnál nem áll fenn a bomlás veszélye és a reakciót 50 °C alatt, előnyösen körülbelül 15°—30 °C között, például környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban a (+)-katechin alkálisójának képződése után ez az alkálisó még alacsony hőmérsékleten sem marad stabil a dimetil-formamidos — nátrium-hidrides közegben, ezért azonnal éterező vagy észterező reagenst kell hozzáadni. Ha ezt nem tesszük, a reakcióban a kitermelés csökkenni fog és a kívánt termék tisztítási fázisa alkalmával komplikációk fognak fellépni. Az éterező vagy észterező reagens hozzáadása után azonban az alacsony hőmérsékletet még bizonyos ideig fenntartjuk, majd a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk, például környezeti hőmérsékletig. Ebben a szakaszban a reakció befejeződik. A reakcióelegyet 15 óráig tarthatjuk ebben az állapotban anélkül, hogy az állás befolyásolná a tisztítási technikát vagy megváltoztatná a kívánt termék minőségét. Az is fontos, hogy a reakcióközeget a reakció folyamán kielégítően keverjük. A reakció lefolyását szilikagél-vékonyrétegkromatográfiával követhetjük, mozgó fázisként például kloroformot vagy diklór-metánt alkalmazva. Az oldószer lepárlása után a maradékot alkalmas oldószerben felvesszük, melyből a közbenső terméket kikristályosítjuk. A kívánt termék kristályosítási oldószerei közül a különösen alkalmas triklór-etilént ajánljuk. Más oldószerek, mint szén-tetraklorid, toluol, esetleg etil-acetát, etanol, izopropanol, vagy oldószerelegyek, például szén-tetraklorid — n-hexán, vagy aceton — metanol is jó eredményt adnak. Ezzel szemben az etil-éter és az n-hexán kevésbé alkalmas, ugyanígy az aceton, piridin, kloroform, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán és diklór-metán, melyekben az anyagok környezeti hőmérsékleten oldódnak. A kapott közbenső termékbe az R szubsztituens bevezetése önmagukban ismert módszerekkel történik. így például a közbenső terméket egy hal—R általános képletű halogénezett származékkal reagáltatjuk. Ezt az észterezési reakciót bázis, előnyösen alkálifémbázisok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, ezüstoxid, nátrium-amid és nátrium- vagy kálium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre, közömbös oldószer, mint dioxin, tetrahidrofurán, toluol, adott esetben ezek egymással vagy vízzel képezett elegyei jelenlétében. A reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakciót melegítéssel, esetleg a használt oldószer forráspontjáig való melegítéssel meggyorsíthatjuk. A reakcióidő néhány perctől többnapig tarthat, de általában elegendő néhány óra. Ha bázisként vizes nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot használunk és a közbenső termék vízzel nem elegyedő oldószerben van, fázisátvivő katalizátort, mint tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot alkalmazhatunk. Ha R hidroxi-alkil- vagy amino-alkil-csoportot jelent, a (II) általános képletű származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy epoxidot vagy aziridint reagáltatunk a közbenső termékekkel, savas vagy lúgos közegben. Ha R aromás csoportot jelent, a (II) általános képletű származékokat aromás halogeniddel való reagáltatás útján állíthatjuk elő. Ezt a reakciót közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre, adott esetben környezeti hőmérsékleten, bázis, mint tercier amin, például trimetil- vagy trietil-amin, vagy fluorid, mint kálium- vagy kvaterner ammónium-fluroid és adott esetben ,,crown”-éter, mint 18-,,crown”-6 jelenlétében. A közbenső termékek alkoholátját például heterociklusos vegyület halogenidjével reagáltatjuk. Foszforsav aromás diészterét is használhatjuk katalitikus mennyiségű szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Azok a (II) általános képletű közbenső termékek, ahol R hidrogénatomot jelent, elektronvonzó csoportokkal, mint nitril-, nitro-, keton- vagy észtercsoportokkal szubsztituált olefinekre addicionálódnak bázis jelenlétében. A reagenseket például vízzel nem elegyedő közömbös oldószerben oldhatjuk és a bázis 50 %-Os vizes nátrium-karbonát lehet; ilyenkor fázisátvivő katalizátort, mint benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. Az R szubsztituensnek a közbenső termékekbe való bevitele céljából előnyösen egy HO-R általános képletű sav származékát használjuk, mint savhalogenidet, anhidridet vagy acil-cianidot, melyek in situ állíthatók elő. Bázikus oldószert, mint piridint használunk adott esetben tercier alifás amin, mint trietilamin és/vagy piridin jelenlétében, vagy olyan oldószerelegy jelenlétében, ahol legalább az egyik komponens bázikus, és előnyösen bázikus katalizátor jelenlétében. Ez a reakció N-szubsztituált izocianátokra is alkalmazható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
