183051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált (+)-katechin-származékok előállítására
1 183 051 2 Ásványi savnak vagy szulfonsavnak a közbenső termékekkel képezett észtereit úgy állítjuk elő, hogy a közbenső terméekeket az említett sav halogenidjével, vagy észterezésre alkalmas ásványi polisawal reagáltatjuk, mely utóbbiaknál egy vagy két hidroxilcsoport szubsztituálva vagy blokkolva van; utána hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk a jelenlevő védőcsoportokat, külön, vagy (+)-katechin aromás hidroxilcsoportjait védő R, csoportokkal együtt. Az ásványi savak észtereit is úgy állítjuk elő, hogy anhidridjeiket közvetlenül a közbenső termékekkel reagáltatjuk. Az új vegyületek szabad formájának és sóformájának szoros kapcsolata következtében a fentiekben és az alábbiakban szabad vegyületekről és sókról azonos értelemben beszélünk és adott esetben nem teszünk különbséget a sók és a megfelelő szabad vegyületek megnevezése között. Az R szubsztituensek téralkata különböző lehet és az új vegyületek tiszta sztereoizomerek alakjában, vagy sztereoizomerek keverékeként lehetnek jelen. Az utóbbiak — a keverék konstituenseinek fizikokémiai különbségei alapján — ismert módon a tiszta sztereoizomerekre választhatók szét, például vékonyrétegkromatográfiával vagy bármilyen más alkalmas szeparálási technikával. Előnyösen az aktívabb sztereoizomert izoláljuk. A fent leírt eljárásokat önmagukban ismert módon hajtjuk végre hígítók vagy oldószerek nélkül vagy előnyösen azok jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, nyomás alatt és/vagy közömbös gázatmoszférában, mint nitrogénatmoszférában. A találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületeket például a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk; e gyógyszerek a hatóanyagot ásványi vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg használható, enterálisan vagy parenterálisan adagolható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. Előnyösen a hatóanyagot hígítókkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnek, és/vagy sikosítóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsawal vagy sójával, mint magnéziumsztearáttal vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tabletták vagy zselatin-kapszulák alakjában alkalmazzuk; a tabletták kötőanyagokat, például magnézium- és alumínium-szilikátokat, keményítőket, mint kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, rózsanádkeményítőt, zselatint, tragantgumit, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-irrolidont, és — szükség esetén — szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agar-agart, alginsavat vagy sóját, mint nátrium-alginátot, és/vagy efferveszcens anyagokat vagy adszorbenseket, színező, ízjavító és édesítő szerket tartalmaznak. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíros emulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, és/vagy emulgeátorokat, oldódást elősegítő szereket, ozmózisnyomást szabályozó sókat, és/vagy puffereket tartalmaznak. E gyógyszerkészítmények, amelyek szükség esetén más, farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, önmagukban ismert módon állíthatók elő, például szokványos keveréssel, szemcsésítéssel vagy drazsírozással, és körül belül 0,1—75 %, különösen körülbelül 1-50 % hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti anyagokat 1—1000 mg, előnyösen 1-500 mg dózisegységekben adagoljuk. A találmányt részletesebben ismertetik a találmány hatókörét nem korlátozó, következő példák, melyekben a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 3 literes palackban 12 g palládium-klorid és 1800 ml metanol szuszpenzióját 2 óráig, környezeti hőmérsékleten hidrogénezzük: 2400 ml hidrogéngáz használódik fel. A metanolt dekantáljuk és a képződött palládiumkormot 4X800 ml friss metanollal mossuk és így eltávolítjuk a képződött sósavat, valamint az oldható, átalakulatlan PdCl2 -nyomokat. Ezután a metanol etilacetáttal helyettsítjük, egymás után 3X500 ml etilacetátos mosás útján. Az utolsó dekantálás alkalmával kevés etil-acetát réteget hagyunk a palládiumkormon, hogy elkerüljük a levegővel való érintkezéskor esetleg bekövetkező öngyulladást. E frissen előállított palladiumkorom-szuszpenzióhoz 40 g 5,7,3’,4’-tetra-0-benzil-3-0-metil-(+)-katechin 1600 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk, majd 3 óráig hidrogénezzük: a hidrogénfogyás 6600 ml. Ezután a palládiumot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet közepes vákuumban 40°-on szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 2000 ml vízben és közepes vákuumban 40 -on körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. Ezt a műveletet - melynek célja az etil-acetát és a debenzilezéskor képződött toluol azeotrópos eltávolítása — háromszor megismételjük és az utolsó 100 ml térfogatot liofilizálással szárítjuk. A kitermelés kvantitatív, azaz 18,5 g 3-0-metil-(+)-katechin. Olvadáspont: 118—120°; aß = +2,76 (etanol, c = 0,5). 2. példa 2000 ml-es palackban 6,0 g PdCl2 -ot 900 ml metanolban szuszpendálva 1 1/2 óráig környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk: 1100 ml hidrogéngáz fogy el. A metanol dekantálása után a palládiumot 3X200 ml etil-acetáttal mossuk. Ekkor 900 ml etil-acetátban oldott 21,2 g 5,7,3’,4’tetra-3-0-butil-(+)-katechint adunk hozzá, majd 5 órán át környezeti hőmérsékleten hidrogénezzük: a hidrogénfogyás 3250 ml. A palládiumot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet mérsékelt vákuumban 40°-on bepároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml vízben, majd 50 ml térfogatra bepároljuk. Az etil-acetát és a hidrogénezés folyamán képződött toluol azeotrópos eltávolítása céljából ezt a műveletet négyszer megismételjük. Az utolsó bepárlás után a maradékot 10 Hgmm/60 -on súlyállandóságig szárítjuk. A kapott 3-0-butil-(+)-katechin kitermelése mennyiségi, vagyis 10,4 g. Olvadáspont: 103-104°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
