183051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált (+)-katechin-származékok előállítására
1 183 051 2 Az OR] csoportok katalitikus hidrogénezéssel is hasíthatok molekuláris hidrogén által, vagy in situ hidrogénátvitellel hidrogéndonor, mint ciklohexén segítségével. Ha a hidrogénezendő vegyület sóvá átalakítható csoportot tartalmaz a 3-helyzetű szubsztituensen, úgy a szabad formát vagy e csoport valamely sóját alkalmazhatjuk. A reakciót oldószer, mint víz, metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, etil-acetát, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajthatjuk végre. A hidrogénezést környezeti hőmérsékleten és légköri nyomáson, de éppúgy magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomás alatt is elvégezhetjük, ami megrövidíti a reakcióidőt. Előnyösen a reakciókörülményeket és a katalizátor típusát úgy választjuk meg, hogy elkerüljük a flaván-heterociklus felszakítását és a reakció során ne támadjuk meg egyrészt az aromás magot, másrészt a kívánt R szubsztituenseket. A rendelkezésre álló katalizátorok közül általában a finom eloszlású palládium, vagy az aktív szénre leválasztott palládium bizonyult kielégítőnek. Előnyösen környezeti hőmérsékleten és légköri nyomáson dolgozunk. Az R szubsztituens hidrogénezhető csoportjai egyídőben hidrogénezhetek, különösen, ha erősen reakcióképes katalizátorokat alkalmazunk, mint a szénre leválasztott palládiumot. Mindazonáltal a katalizátorok aktivitásának csökkentésével lehetővé válik, hogy az R csoport sértetlen maradjon. Sóvá alakítható csoportokat, például szabad karboxilcsoportokat tartalmazó vegyületek a megválasztott reakciókörülményektől függően szabad formában vagy sóformában állíthatók elő, mivel a két forma egymássá kölcsönösen átalakítható. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek sói közé tartoznak például a fémsók, különösen alkálifémek sói, például nátrium- vagy káliumsók, valamint alkáliföldfémek sói, például magnézium- vagy kalciumsók, vagy ammóniumsók, például ammóniával vagy szerves bázisokkal, mint kisszénatomszámú trialkil-aminokkal, például trimetil-aminnal vagy trietil-aminnal képezett sók, különösen a nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható, fenti típusú sók. Ezeket például úgy állítjuk elő, hogy a szabad vegyületeket fémhidroxidokkal vagy -karbonátokkal, ammóniával vagy aminokkal, valamint alkalmas ioncserélőkkel vagy szerves fémvegyületekkel kezeljük. A bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddíciós sók formájában is létezhetnek, különösen nem mérgező, gyógyszerészetileg alkalmazható sók, például ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, vagy karbonsavakkal vagy szerves szulfonsavakkal, például alifás, ctkloalifás, cikloalifás-alifás, aromás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás savakkal, például ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősawal, citromsavval, aszkorbinsawal, maleinsawal, fenil-ecetsavval, benzoesawal, 4-amin-benzoesawal, antranilsawal, 4-hidroxibenzoesavval, szalicilsavval, amino-szalicilsawal, embonsawal vagy nikotinsavval, valamint metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, 2-hidroxi-etánszulfonsawal, etilénszulfonsavval, fenil-szulfonsawal, p-metil-fenil-szulfonsawal, naftalínszulfonsawal, szulfanilsavval vagy ciklohexil-szulfaminsawal képezett sók formájában. Ilyen típusú sókat például úgy állítunk elő, hogy a bázikus csoportokat tartalmazó szabad vegyületeket a savakkal vagy megfelelő ioncserélőkkel kezeljük. A bázikus csoportokat tartalmazó új vegyületeket kvaterner ammóniumvegyületekké alakíthatjuk át alkilező szerekkel, mint kisszénatomszámú alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal, kisszénatomszámú alkilszulfátokkal vagy benzil-szulfátokkal, mint dimetilszulfáttal való kezelés útján. A fenti eljárás kiindulóanyagai részben ismertek, de nagyrészük új. Egy önmagában ismert módszerrel, vagy még inkább egy új és előnyös módszerrel állíthatók elő. így a (+)-katechint vagy egy sóját valamely HO Rj általános képletű alkohol — ahol R! jelentése a fenti - reakcióképes észterével reagáltatjuk, és a 3-helyzetű hidroxilcsoportba éterezéssel vagy észterezéssel bevezetjük az R szubsztituenst. Különösen reakcióképes észter az erős szervetlen savval, elsősorban hidrogén-halogeniddel, mint hidrogénkloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy szerves szulfonsavval, előnyösen kisszénatomszámú alkánszulfonsavval, például metán- vagy etánszulfonsawal, vagy a benzolmagban adott esetben szubsztituált benzolszulfonsawal, például p-toluolszulfonsawal vagy p-bróm-benzolszulfonsawal képezett észter. Ezzel az eljárással olyan (+)-katechin-származékokat kapunk, ahol a négy fenolos hidroxilcsoport szubsztituálva van. E tetraéterek közül az 5, 7, 3’,4’-tetra-0-benzil-(+)-katechint szoros értelemben vett laboratóriumi eljárással már előállítottak [K. Weinges és D. Seiler, Liebigs Ann. Chem. 714, 193—204 (1968)]: eszerint a (+)-katechin acetonos oldatát nitrogénatmoszférában, néhány órán át visszafolyatás közben forralva benzilkloriddal kezelik kálium-jodid és kálium-karbonát jelenlétében. Az eljárás klasszikus benzilezés, amely elválasztás és etanolból való átkristályosítás után 8-benzil-5,7, 3\4’-tetra-0-benzil-(+)-katechin és 5,7,3’,4’-tetra-0-benzil-(+)-katechin keverékét eredményezi. Az utóbbi vegyületet azután oszlopkromatográfiával izolálják alig 1 -2 %-os kitermeléssel, ami a módszert hasznavehetetlenné teszi az 5,7,3’,4’-tetra-0-benzil-(+)-katechin ipari előállítása szempontjából. Ha azonban a benzil-kloridot az R! szubsztituens fentebb felsorolt jelentéseinek megfelelő más, alkalmasan megválasztott csoport halogenidjével helyettesítjük, a módszer tökéletesen elfogadhatóvá válik, különösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenacil-kloridokkal és -bromidokkal, mint például fenacil-, 4-brómfenacil- vagy 4-fenil-fenacil-kloriddal vagy -bromiddal. Az oldhatatlan kálium-karbonát leszűrése és az aceton lepárlása után kristályosítás céljából a maradékot alkalmas oldószerben, például aceton — metanol elegyben felvesszük. így jó kitermeléssel állítjuk elő a megfelelő O-tetraétert. Ezenfelül találtunk egy új módszert, amely a közbenső termékek igen jó kitermeléséhez vezet. E módszer szerint a (+)-katechint sem protondonor sem protonakceptor, nagy dielektromos állandójú oldószerben alkálihidriddel vagy alkálikarbonáttal reagáltatjuk és a (+)-katechin így kapott tetraalkálisóját egy HO-R, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
