183051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált (+)-katechin-származékok előállítására
1 183 051 2 Ezen anyagok képesek a májregeneráció folyamatának elősegítésére és immunstimuláló hatás kifejtésére is. Az új vegyületek kötőszövetvédő hatása abban nyilvánul meg, hogy 0,1—5 mg/2 ml mennyiségben gátolják a kollagénnek kollagenáz-okozta lebomlását, vagy gátolják a lizozomális enzimek aktivitását és fokozzák a lizozomák membránjának stabilitását 0,05—0,2 mg/ml mennyiségen P. Niebés és Ponard [Biochem. Pharmacol. 24, 905 (1075)] szerint, vagy gátolják a kísérletes lathyrismust (csontnövekedési zavarokkal járó betegség) patkánynál, melynek 7 napon át orálisan 100mg/kg/nap dózisban amino-acetonitrilt, vagy szubkután 250 mg/kg/nap dózisban imino-dipropionitrilt, vagy orálisan 3 héten át 600 mg/kg/nap dózisban beta-amínopropioifitrilt adunk be. A mérgezés előtt, közben vagy utána 3 héten át az állatokat orálisan 100—500 mg/kg dózisban az új vegyületekkel kezeljük. 100—500 mg/kg között változó parenterális és orális dózisokban ezek az anyagok az állatoknál a) csökkenti a galaktózaminnal és dextránnal indukált kísérletes ödémát, b) patkánynál csökkentik a hajszálerek áteresztőképességét tripánkékdiffúzió méréssel meghatározva [V. L. Beach és B. G. Steinetz, J. pharmacol. Exp. Ther. 131, 400 (1961)] vagy bradikininnel, hisztaminnal vagy szerotoninnal károsított hörcsög-pofában, c) csökkentik a nyúl fülében a retroaurikuláris vénás vérkészletet, d) kutya ischemiás (helyileg vértelen) mancsában elősegítik a szöveti tejsav felszívódását. Ezen új anyagok aktivitására első ízben a fenti vizsgálatok során derült fény. Bár már ismeretes volt a (+)katechin májvédő hatása, (lásd a 2.206.570 sz. NSZK- beli közzétételi iratot), mégis meglepő, hogy az új származékok aktivitása váratlanul felülmúlja a (+)-katechin és származékait, lásd 2.711.927 sz. NSZK-beli közzétételi iratot). A találmány különösen a példákban leírt új (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Az új vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületben — ahol R] hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható hidroxilvédőcsoportot, előnyösen adott setben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénátomos)-alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 2—6 szénatomos alkoxialkoxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkenilcsoportot, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenacilcsoportot jelent — az OR] csoportokat hidrolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk, és — kívánt esetben — a kapott vegyületben az R általános képletű csoportot redukáljuk, és/vagy — kívánt esetben — egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá, és/vagy — kívánt esetben — egy keletkezett szabad sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá alakítunk át. A (II) általános képletű vegyületekben az R, csoport mono-, di- vagy poiiszubsztituált kisszénatomszámú alkilcsoport, kisszénatomszámú alkenilcsoport, szubsztituálatlan, vagy az aromás magban mono-, di- vagy triszubsztituált aralifás csoport, alifás, aromás vagy aralifás karbonsav csoportja, vagy kisszénatomszámú alkilcsoport által észterezett karbonsav csoportja, vagy olyan csoport lehet, amely adott esetben az R] csoporthoz kapcsolódó oxigénatommal ciklusos acetált képez. Ha az R, szubsztituens kisszénatomszámú alkilcsoportot foglal magában, úgy az utóbbi előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz és elsősorban metilcsoport vagy etilcsoport. E csoportokat kisszénatomszámú alkoxicsoportok szubsztituálhatják, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, vagy kisszénatomszámú alkoxi-etoxi-csoportok, elsősorban metoxi-etoxi-csoport. Ha R] kisszénatomszámú alkenilcsoport, úgy ez utóbbi előnyösen 2—5 szénatomot tartalmaz és elsősorban allilcsoportot, metallilcsoportot, butén-2-il-csoportot vagy pentén-2-il-csoportot jelent. Ha az R] szubsztituens aralifás csoportot, elsősorban benzilcsoportot jelent, úgy ez utóbbi különbözőképpen lehet szubsztituálva, például akár egy vagy több, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, etilcsoporttal, izopropilcsoporttal és terc-butilcsoporttal, akár egy vagy több halogénatommal, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratommal, akár egy vagy több alkoxicsoporttal, mint metoxi- vagy etoxicsoporttal, akár egy nitrilcsoporttal. E különböző csoportok egyidejűleg vagy nem egyidejűleg foglalhatják el az orto- és para-helyzetet, előnyösen a para-helyzetet. Ha az R] csoporton levő szubsztituens másodrendű, például nitrocsoport, akkor előnyös, hogy meta-helyzetben helyezkedjék el. Ha R] alifás acilcsoportot foglal magában, az alifás rész 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet, előnyösen adott esetben alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport. Ha Rj aromás vagy aralifás acilcsoport, az arilrész különbözőképpen szubsztituált fenilcsoport és az alifás rész 1—2 szénatomos alkilcsoport lehet. Ha R] alkoxi-karbonil-csoportot jelent, magát az alkilrészt különféleképpen helyettesített arilcsoport vagy pedig halogénatomok szubsztituálhatják. Ha R] hozzákapcsolódó oxigénatommal acetált képez, ez az acetál lineáris vagy ciklusos lehet, például amikor R, piranilcsoportot jelent. Az R] szubsztituens jelentésének megfelelő csoportok közül különösképpen megemlítendő az allilcsoport, metallilcsoport, etil-allil-csoport, butén-2-il-csoport, pentén-2-il-csoport, metoxi-metil-csoport, etoxi-metilcsoport, metoxi-etoxi-metil-csoport, acetonilcsoport, propionil-metil-csoport, cinnamilcsoport, fenacilcsoport, benzilcsoport, 2-metil-benzil-csoport, 4-metil-benzilcsoport, 4-terc-butil-benzil-csoport, 4-bróm-benzil-csoport, 4-fluor-benzil-csoport, 4-klór-benzil-csoport, 4-metoxí-benzil-csoport, 4-etoxi-benzil-csoport, 3-nitrobenzil-csoport, 3,5-dinitro-benzil-csoport, 4-ciano-benzilcsoport, 4-klór- vagy 4-bróm- vagy 4-fenil-fenacil-csoport vagy metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy fenoxi-karbonilcsport. Az OR] általános képletű csoportok hidrolízissel vagy hidrogenolízissel hasíthatok. Savas hidrolízist alkalmazva fennáll a flavánszerkezet megváltozásának a veszélye és ezzel a kitermelés jelentős csökkenése. A rendelkezésre álló savak közül előnyben részesítjük a p-toluolszulfonsavat, ekkor a reakciót például alkoholokban, különösen metanolban hajthatjuk végre. A hidrolizálandó szubsztituensek természetétől függően a reakció néhány órától több 10 óráig tarthat; végbemehet környezeti hőmérsékleten, de meggyorsítható melegítéssel, esetleg visszafolyatás közbeni forralással, de ilyenkor fennáll a kívánt termék részleges bomlásának veszélye. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
