183051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált (+)-katechin-származékok előállítására
1 183 051 2 A találmány tárgya eljárás új O-szubsztituált (+)katechin-származékok, közelebbről (I) általános képletű 3-O-suibsztituált (+)-katechin-származékok — ahol R — jelentése 1—20 szénatomos alkilcsoport, — adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, di-(l—3 szénatomosj-alkilamincsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, — hidroxilcsoport, — adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3— 20 szénatomos alkanoilcsoport, — adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 5— 6 szénatomos cikloalkanoilcsoport vagy cikloalkenoilcsoport, — 3—6 szénatomos cikloalkil-( 1—3 szénatomos)-alkilcsoport, — adott esetben fluoratommal, hidroxil-, benzoxi-, (1—3 szénatomosj-alkanoiloxi- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, — adott esetben fluoratommal szubsztituált fenil-(l — 4 szénatomos)-alkilcsoport, — fenil-(l—3 szénatomosj-alkanoilcsoport, — piperidino-karbonilcsoport, — 1—3 szénatomos alkánszulfonilcsoport, — adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzol-szulfonilcsoport, — di-(l —3 szénatomos)-alkil-foszfátcsoport, — fenil-karbamoilcsoport, — (1—3 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport —, és sóik előállítására. A 2.206.570. számú NSZK-beli szabadalmi leírás és a 2.711.927. számú NSZK-beli nyilvánsosságrahozatali irat (+)-katechin-származékokat ismertet, a találmány szerinti vegyületek májvédő hatása azonban lényegesen erősebb. A fentiekben és az alábbiakban az általános elnevezések jelentése a következő lehet: Az alkilcsoport előnyösen kisszénatomszámú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropi-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butilcsport, pentil-, izopentil-, n-hexil-, izohexil-, n-heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- vagy tetradecilcsoport. A cikloalkil-( 1 —3 szénatomosj-alkilcsoport például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport, -1,1- vagy -1,2-etilcsoport, -1,1-, -1,2-vagy 1-,3-propilcsoport. A fenil-( 1 —4 szénatomosj-alkilcsoport elsősorban benzilcsoport, valamint 1- vagy 2-fenil-etil-csoport, 1-, 2- vagy 3-fenil-propilcsoport lehet. 1—3 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport például a metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonilcsoport, például a metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonilcsoport, n-propilkarbonilcsoport vagy izopropil-oxi-karbonilcsoport. Alkoxicsoport például a metoxicsoport, etoxicsoport, n-propil-oxicsoport vagy izopropil-oxicsoport. A sóvá alakítható csoportokat tartalmazó találmány szerinti vegyületek sóalakban is előfordulhatnak. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek sói például fémsók, különösen alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, valamint alkáliföldfémsók, például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá átmenetifémek sói, például cink-, réz-, vas-, ezüst- vagy higanysók, vagy pedig ammóniumsók, például ammónia vagy szerves bázisok, mint kisszénatomszámú trialkil-aminok, például trimetil-amin vagy trietil-amin sói, különösen a nem mérgező, gyógyszerészetileg elfoadható, az alábbiakban megadott típusú sók. A bázikus csoportokat tartalmazó új vegyületek savakkal savaddíciós sókat, különösen nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sókat is képezhetnek. Megfelelő savak az ásványi savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, vagy karbonsavak vagy szerves szulfonsavak, például alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aromás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás savak, például ecetsav, propionsav, borostánykősav, glikolsva, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, amino-szalicilsav, embonsav vagy nikotinsav, valamint metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, fenil-szulfonsav, 4-metil-fenil-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfaminsav. A bázikus csoportokat tartalmazó új vegyületek kvatemer ammóniumvegyületeik alakjában is létezhetnek. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen fontos hatásuk a májnekrózis és a lipoperoxidáció gátlása. E vegyületek ezenkívül gátolni tudják a kollagén lebomlását és a lizozomális enzimek aktivitásának csökkenését, mivel fokozzák a lizozomák membránjának stabilitását. E származékok képesek az erek áteresztőképességének és tónusának (feszülésének) a befolyásolására is. Az új vegyületek jelentősége nyilvánvaló májbetegségek, mint heveny májgyulladások (vírusos, alkoholos, toxikus), májelzsírosodások és krónikus, különösen alkoholeredetű májgyulladások kezelésénél. E vegyületek ugyancsak hasznosak kötőszöveti változásokkal együttjáró betegségek kezelésénél, különösen genetikus kollagénbetegségeknél, mint Ehlers-Danlos kórnál, Mar fan - szindrómánál, cutis laxa (a bőr kóros nyújthatósága és ráncosodása; fejlődési rendellenesség), osteogenesis imperfecta (csontfejlődési zavar), scoliosis (gerincferdülés), osteoporosis (csontritkulás), sclerodermia (progresszív bőrkeményedés), parodontosis (fogínysorvadás) esetén, sebek, különösen felfekvési fekélyek gyógyításánál, a reuma különböző formáinál, különösen arthrosisoknál (ízületi bántalmak). Az új vegyületek jelentősége vénás vagy artériás keringési megbetegedések esetén is nyilvánvaló. így például kimutatható az életben tartott patkánymájsejtek normális vagy kóros anyagcseréjére kifejtett hatás Berry és Friend [J. Cell Bioi. 43, 506-520 (1969)] módszerével izolált patkány-májsejteken, melyeket 2 ml Fiziológiás Krebs-Ringer oldatban inkubálunk 0,5—5 mg mennyiségű új vegyület jelenlétében, különböző májkárosító anyagok hozzáadása mellett. Kimutatható a szén-tetraklorid okozta lipoperoxidáció gátlása is Comporti, Sacconi és Danzani [Enzymologia 28, 185— 203 (1965)] módszerével és a lipoperoxidáció intenzitását 5—50 Mg/4 ml új vegyület jelenlétében képződött malondialdehid mennyisége alapján értékeljük. A galaktózaminnal, szén-tetrakloriddal vagy etanollal indukált kísérletes májgyulladás módosulása mutatható ki az új vegyületek 100—500 mg/kg dózisával orálisan vagy intraperitoneálisan előkezelt patkányoknál, akut és krónikus adagolás, megelőző vagy gyógyító kezelés esetében. Az akut kísérletekben az állatokat 24 vagy 48 órával a méreg beadása után megöljük és a májfunkció állapotát a következő próbákkal határozzuk meg: BSP-clearance (brómszulfalein próba), plazma-bilirubinszint, plazmatranszamináziszint, máj- és szérum-triglicerid-, -összlipidszint és szérum-lipoproteinszint meghatározással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
