183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 cink-komplexből eltávolítjuk a cink-kationt (vagyis elbontjuk a cink-komplexet), hogy így megkapjuk az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationoktól mentes, szelektíven védett N-acilezett származékát. Az aminoglikozid-antibiotikum N-acilezett cinkkomplexéből a cink-kation oly módon távolítható el, hogy az N-acilezett cink-komplexet valamely, a cink-kation eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Erre a célra számos különböző módszer áll rendelkezésre. Az egyik ilyen módszer abból áll, hogy a komplexet valamely cink-lecsapó szerrel reagáltatjuk, amely a cink-kationt valamely vízben nem oldódó cinkvegyületté, például cink-szulfiddá, cink-hidroxiddá vagy cink-karbonáttá alakítja, amely kiválik az oldatból, míg az N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum továbbra is oldva marad abban a reakcióelegyben, amelyben az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexét acileztük (vagy abban az új szerves oldószerben, amelybe a vegyületet átvittük az említett acilezési reakcióelegyből). A fenti célra alkalmas cink-lecsapó reagensek példáiként hidrogén-szulfid, alkálifém-szulfidok, mint nátrium-szulfid, ammónium-szulfid, alkáliföldfém-szulfidok, mint kalcium-szulfid, alkálifém-karbonátok, mint nátrium-karbonát, továbbá ammónium-hidroxid említhetők. Egyes esetekben a cinkkationnak az N-acilezett cink-komplexből való eltávolítása pusztán víznek a hozzáadásával is elérhető. Általában oly módon járunk el, hogy a cinklecsapó reagenst az N-acilezett cink-komplex oldatához adjuk, amikor is viszonylag gyorsan kicsapódik a cink-kationnal képezett oldhatatlan cinkvegyület, amely szűréssel eltávolítható a reakcióelegyből. A szűrletben maradó N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származékot azután az oldószer elpárologtatása útján vagy valamely alkalmas oldószerrel való extrakció útján különíthetjük el és a szükséghez képest további tisztításnak vethetjük alá. Tisztítás céljából például szilikagél-oszlopon történő kromatografálás alkalmazható. Az elkülönítés egy másik módszere esetében először az oldatot szárazra pároljuk az oldószer elpárologtatása útján, vagy a reakcióelegyet, illetőleg az acilezett és a reakcióelegyből elkülönített cink-komplexet tartalmazó új szerves oldószeres oldatot vízzel vagy más oly folyadékkal hígítjuk, amelynek hatására az N-acilezett termék olaj vagy szilárd csapadék alakjában kiválik és ily módon elkülöníthető. Hígítószerként ez utóbb említett eljárásban víz vagy bármely olyan szerves folyadék alkalmazható, amelyben a N-acilezett cink-komplex, illetőleg annak N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származék része kevéssé vagy egyáltalán nem oldódik. Egy másik lehetséges módszer értelmében a N-acilezett cink-komplexet tartalmazó acilezési reakcióelegyet (vagy azt az új szerves oldószeres oldatot, amelybe a N-acilezett cink-komplexet átvittük) betöményítjük vagy szárazra pároljuk, hogy így egy olajszerű vagy szilárd maradékot, illetőleg csapadékot kapjunk. Ha a cink-komplex N-acilezési reakciójához közegként valamely nehezen elpárologtatható szerves oldószert, például dimetil-szulfoxidot vagy hasonlót alkalmaztunk, akkor eljárhatunk oly módon, hogy az N-acilezett cink-komplexet tartalmazó acilezési reakcióelegyhez valamely szerves folyadékot, például dietil-étert adunk hígítószerként, amikor is az N-acilezett cink-komplex szilárd vagy olajszerű alakban kiválik az oldószerelegyből, mert a nehezen elpárologtatható szerves oldószer oldódik a hozzáadott hígítószerben, amely azonban az N-acilezett cink-komplexet már nem oldja. Ily módon egy olajszerű vagy szilárd csapadékot vagy maradékot kapunk, amely általában a következő anyagokat tartalmazza: 1. az N-acilezett cink-komplex, vagyis a cinkkationoknak az N-acilezett aminoglikozid-antibiotikummal képezett komplex származéka ; 2. az N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum, amelyet a hígítószer hozzáadása következtében felszabadítottunk a komplex-kötésből a komplexet oldó szerves oldószer jelenlétének megszüntetése folytán ; 3. bizonyos mennyiségű szervetlen cinksó, amely az N-acilezett cink-komplex részleges elbontása következtében képződött ; 4. egy bizonyos további mennyiségű cinksó, amelyet eredetileg adtunk feleslegként a komplexképzési reakcióelegyhez és amely nem lépett komplex-képző reakcióba, végül esetleg 5. az előző műveletekben alkalmazott szerves oldószer bizonyos visszamaradt mennyisége. A fenti módon kapott olajszerű vagy szilárd csapadék, illetőleg maradék (vagyis a fentebb körülírt alkotórészeket tartalmazó elegy) ezután az alábbi a), b) vagy c) módszerek valamelyike szerint kezelhető. a) Az olajszerű vagy szilárd csapadékot vagy maradékot (illetőleg az említett elegyet) vízzel vagy valamely szerves poláros oldószerrel keveijük, valamely oly vizes szerves poláros oldószer vagy oldószerelegy hozzáadásával, mely képes elbontani a cink-kationoknak a komplex kötését a csapadékban, illetőleg maradékban jelenlevő N-acilezett cinkkomplexben és amelyben a felszabadított vagy már eredetileg jelenlevő reagálatlan cinksó jelenlevő mennyisége oldódik, amely azonban a kívánt N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származékot nem oldja. Ily módon az N-acilezett cinkkomplex elbomlik, az így a komplexből felszabaduló cink-kationok oldódnak cinksó alakjában és extrahálhatók a jelenlevő vízzel vagy (vizes) szerves oldószerrel, míg az előállítani kívánt N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származék oldhatatlanul visszamarad és elkülöníthető az elegyből. Az így elkülönített maradékot azután kívánt esetben valamely szerves oldószerben való oldás útján tisztíthatjuk tovább. A fenti eljárásban alkalmazható poláros szerves oldószerek példáiként a metanol, etanol, etil-amin vagy trietil-amin említhető; alkalmazható azonban ilyen célra poláros oldószerként cseppfolyós ammónia is. így ezek a poláros oldószerek (valamint a víz is) a cink-kation eltávolítására szolgáló szerként alkalmazhatók. b) Egy másik lehetséges módszer szerint az olajszerű vagy szilárd csapadékhoz vagy maradékhoz (illetőleg az említett elegyhez) közvetlenül valamely oly vízmentes vagy vizes, poláros szerves oldószert keverünk, amely képes a cink-kationoknak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
