183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 hogy a semlegesítőszert ne alkalmazzuk feleslegesen nagy mennyiségben, mert ilyenkor cink-hidroxid keletkezhet, ami kicsapódik és zavarja a komplexképzési reakciót. így például, ha az aminoglikozid-antibiotikum tetrahidroklorid-sóját alkalmazzuk kiindulási anyagként a komplexképzési reakcióban, akkor előnyösen 4 mól nátrium-hidroxidot adunk (a tetrah« Jroklorid-só 1 móljára számítva) semlegesítés céljából a reakcióelegyhez. Amennyiben az aminoglikozid-antibiotikum 1 móljára számítva legalább 1 mól cinksót adunk, a komplexképzési reakció lefolyik. Előnyös azonban, ha a cinksót 1 mól aminoglikozid-antibiotikumra számítva 1 mólnál lényegesen nagyobb menynyiségben alkalmazzuk, mert így a komplexképzési reakciót, amely egyensúlyi jellegű reakció, a komplexképzés irányában tolhatjuk el. A cink-komplex képzési reakciójában előnyös hozamot érünk el, ha a cinksót 1 mól aminoglikozid-antibiotikumra számítva körülbelül 2,3-6 mól mennyiségben alkalmazzuk; a gyakorlatban legkedvezőbbnek 4—5 mól cinksónak 1 mól aminoglikozid-antibiotikumra való alkalmazása bizonyult. A cinksó hozzáadása után a komplexképzési reakció teljes lefolyásához szükséges idő az alkalmazott szerves oldószer természetétől függően változhat, az azonnal végbemenő reakciótól (vizes szerves oldószer alkalmazása esetén) körülbelül 20 óráig a komplexképzési reakció általában szobahőmérsékleten jól végbemegy, adott esetben azonban melegítés vagy hűtés is alkalmazható. Ily módon reakciótermékként az aminoglikozid-antibiotikum cink-komplexét tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót kapunk; ehhez azután közvetlenül hozzáadhatjuk azt az acilezőszert, amelynek acilcsoportját amino-védőcsoportként kívánjuk a molekulába bevinni. A találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazható reagens valamely aminocsoportok megvédésére általában alkalmas acilezőszer lehet; ezt az acilezőszert abból a célból alkalmazzuk, hogy az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexében szabadon maradt, komplex-kötéssel le nem kötött aminocsoportokat acilezzük és így az acilezőszer acilcsoportjával megvédjük őket a későbbi reakciókban való részvételtől. Az acilcsoport lehet valamely alkanoil-, aroil-, alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, ariloxikarbonil-, alkilszulfonil-, aralkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport; mindezek a szerves kémiában általában alkalmazott amino-védőcsoportok. Az ilyen csoportok bevitelére alkalmas acilezőszer vagy valamely (IVa) általános képletű karbonsav - ahol R5 hidrogénatomot, alkil-, különösen 1—6 szénatomos alkilcsoport, aril-, különösen fenilcsoport, aralkil-, különösen benzilcsoport; ezek a csoportok adott esetben helyettesítve is lehetnek - vagy az említett (IVa) általános képletű karbonsav valamely savhalogenidje, savanhidridje vagy aktív észtere, lehet továbbá valamely (IVb) általános képletű klór-hangyasavészter, ahol R5 jelentése a fentivel egyező, valamely (IVc) általános képletű p-nitro-fenilkarbonát vagy a csatolt rajz szerinti (IVd) általános képletű aktív N-hidroxi-szukcinimidészter vagy valamely (IVe) általános képletű azido-formiát - mindezekben a képletekben R5 jelentése a fentivel egyező -, továbbá valamely (IVf) általános képletű szulfonsav, ahol R6 hidrogénatomot, alkil-, különösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, aril-, különösen fenilcsoportot, aralkil-, különösen fenil-alkil-, mint benzilcsoportot - mindezek a csoportok adott esetben maguk is helyettesítve lehetnek - képvisel, vagy egy ilyen szulfonsav valamely savhalogenidje, savanhidridje vagy aktív észtere lehet. Nyilvánvaló tehát, hogy az aminocsoportoknak a találmány szerinti eljárásban acilezési reakcióval történő megvédése a legtágabb értelemben vett acilezés lehet, amely a formilezési, acetilezési, propionilezési, trifluor-acetilezési, benziloxikarbonilezési, p-metoxi-benziloxikarbonilezési, terc-butoxikarbonilezési, fenoxikarbonilezési, tozilezési, mezilezési és más hasonló acilezési reakciókat is magába foglalja. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható acilezőszerek jellemző példáiként az acetoxi-formil, p-nitro-fenil-formiát, ecetsavanhidrid, acetil-klorid, propionsavanhidrid, trifluor-ecetsav-p-nitro-fenilészter, trifluor-ecetsav-észterek, N-benziloxikarbonil-oxi-szukcinimid (ez egy ismert és általánosan alkalmazott aktív észter), N-benziloxikarbonil-oxi-ftálimid, benziloxikarbonil-klorid, p-metoxi-benziloxikarbonil-oxi-p-nitrofenil, terc-butoxikarbonil-azid, fenoxikarbonil-klorid, tozil-klorid, mezil-klorid és hasonlók említhetők. Az acilezőszert ákár önmagában, akár valamely oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dimetil-szulfoxiddal vagy ezek elegyével készített oldat alakjában adhatjuk az aminoglikozid-antibiotikum cink-komplexének az oldatához, illetőleg szuszpenziójához. Az acilezőszert általában az aminoglikozid-antibiotikum komplex-kötésben nem kötött aminocsoportjainak számával egyező moláris mennyiségben vagy ehhez képest csekély feleslegben alkalmazhatjuk a komplex-kötésben nem kötött aminocsoportok megacilezésére. Egyes esetekben azonban előnyös lehet háromszorosig menő feleslegben alkalmazni az acilezőszert. A reakcióhoz az acilezőszert egy adagban vagy részletekben, 2-3 óra alatt adagolhatjuk a reakcióelegyhez; a hozzáadagolás azonban általában 0,5—1 óra alatt befejezhető. Az acilezési reakciót —20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten egyaránt lefolytathatjuk, általában azonban 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. Egyes esetekben eljárhatunk oly módon is, hogy az acilezőszert alacsony hőmérsékleten adjuk az acilezendő komplex oldatához, illetőleg szuszpenziójához, majd az acilezési reakció előrehaladása folyamán fokozatosan emeljük a reakcióelegy hőmérsékletét. Általában az acilezési reakciót in situ folytatjuk le abban a szerves oldószerben, amelyben az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexét előállítottuk. Az acilezési reakció termékeként oly N-acilezett cink-komplexet kapunk, amelyben az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexének egyes aminocsoportjai szelektíven vannak N-acilezve. A találmány szerinti eljárás alkalmazása során az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexének acilezése után az N-acilezett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
