183050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid antibiotikumok N-acil-származékok előállítására
1 183 050 2 másfajta baktériumtörzsekkel szemben is, az eredeti aminoglikozid-antibiotikum hatásához viszonyítva. A találmány szerinti eljárás közelebbi részleteit e leírás későbbi részében fogjuk ismertetni. Az eljárás gyakorlati kivitele során a cinkkationnal cink-komplex (tehát a cinknek az aminoglikozid-antibiotikummal képezett komplex sója) előállítása céljából történő reagáltatására elsősorban a következő aminoglikozid-antibiotikumok alkalmazhatók: oly aminoglikozid-antibiotikumok, amelyek egy dezoxi-sztreptamin molekularészt tartalmaznak és ebben a 6-helyzetű hidroxilcsoport egy 3-amino-glikozil- vagy 3-alkil-amino-glikozil-csoporttal van helyettesítve, mimellett adott esetben a 4-helyzetű hidroxilcsoport egy amino-glikozilcsoporttal lehet helyettesítve. Közelebbről meghatározva, az aminoglikozid-antibiotikumok cinkkationnal képezett komplexének a találmány szerinti módon történő előállítására azok az aminoglikozid-antibiotikumok alkalmasak, amelyek 6-0-(3"-amino- vagy -3 ' '-alkilamino-3 ' ’ -dezoxiglikozil)-2- -dezoxi-sztreptamint tartalmaznak, amely adott esetben egy 4-0-(amino-glikozil)-csoportot is hordoz. Az aminoglikozid-antibiotikum lehet valamely 1-N-alkilamino-glikozid, mint netilmicin is. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható aminoglikozid-antibiotikumok példáiként a következők említhetők: az A-csoportba tartozó kanamicin-antibiotikumok, mint maga az A-kanamicin, továbbá a 6'-N-alkil—A-kanamicinek, mint a 6'-N-metil-A-kanamicin, 3'-dezoxi—A-kanamicin, 6'-N-metil-3'-dezoxi-A-kanamicin, 4'-dezoxi-A-kanamicin, 6 '-N-metil-4' -dezoxi-A-kanamicin, 3 ' ,4 ' -didezoxi-A-kanamicin (vö.: 11402/79 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés) és 6"-dezoxi- vagy 4",6"-didezoxi—A-kanamicin (vö.: 54733/79 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés); a B-csoportbeli kanamicin-antibiotikumok, mint maga a B-kanamicin, 3'-didezoxi-B-kanamicin, vagyis tobramicin, 4'-dezoxi-B-kanamicin, 3 ',4'-didezoxi-B-kanamicin, dibekacin, 3',4'-didezoxi-3'-ezo-B-kanamicin, 6'-N-metil-3',4'-didezoxi—B-kanamicin; a C-csoportbeli kanamicinek, mint maga a C-kanamicin, továbbá a 3 -dezoxi—C-kanamicin, 3’,4'-didezoxi-C-kanamicin; A-, B- és C-gentamicin, verdamicin, sziszomicin és netilmicin (vagyis 1-N-etil-sziszomícin), valamint más ismert aminoglikozidok. A találmány szerinti eljárás természetesen nem csupán ilyen már ismert aminoglikozid-antibiotikumokra alkalmazható, hanem ugyanígy alkalmazható a jövőben felfedezendő vagy a jövőben az ismert aminoglikozid-antibiotikumok kémiai átalakítása útján előállítandó szemiszintetikus aminoglikozid-származék antibiotikumokra is. A találmány szerinti eljárás körében alkalmazható aminoglikozid-antibiotikumok legjellemzőbb példái sorában az A-kanamicin, B-kanamicin, C-kanamicin és ezek dezoxi-származékai, valamint 6'-N-alkil-származékai említhetők; mindezek a csatolt rajz szerinti (III) általános képlettel szemléltethetők, amelyben R1 hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot, R2 és R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 pedig hidroxilcsoportot, aminocsoportot vagy 1—4 szénatomos alkil-részű alkil-amino-csoportot, különösen metil-amino-csoportot képvisel. Az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexének előállítása céljából az aminoglikozid-antibiotikumot a találmány értelmében oly módon reagáltatjuk cink-kationnal, hogy az e célra kiindulási anyagként alkalmazott aminoglikozid-antibiotikumot vagy szabad bázis, vagy valamely savaddíciós só alakjában egy erre alkalmas szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és az így kapott oldathoz, illetőleg szuszpenzióhoz valamely erre alkalmas cinksónak az aminoglikozid-antibiotikumra számított legalább 1 mól-akvivalens mennyiségét adjuk. E reakcióhoz bármely közönséges szerves oldószer alkalmazható, amennyiben a cinksó hozzáadása után az aminoglikozid-antibiotikumból keletkező cinkkomplex legalább részben oldódik benne. Célszerű azonban kerülni poláros szerves oldószerek nagy mennyiségben való alkalmazását, különösen pedig víz nagyobb mennyiségben való alkalmazását, minthogy a poláros szerves oldószereknek és a víznek nagyobb mennyiségben való jelenléte csökkentheti az aminoglikozid-antibiotikum cink-kationnal képezett komplexének a stabilitását és emiatt a kívánt amino-védőcsoport bevitele céljából azután lefolytatandó acilezési reakció ki nem elégítő eredményekre vezethet. így tehát célszerűen valamely nagy oldóképességű szerves oldószert, például dimetil-szulfoxidot alkalmazunk a cink-komplex képzési reakciójához; alkalmazható azonban vizes dimetil-szulfoxid, dirrjetil-formamid, vizes dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid elegye, tetrahidrofurán, vizes tetrahidrofurán, sőt esetleg valamely rövid szénláncú alkanol, mint metanol, etanol vagy vizes metanol is. A komplexképzési reakcióhoz a cink-kation valamely cinksó alakjában adható a reakcióelegyhez. Erre a célra bármely, a cink-kationt közönséges szervetlen vagy szerves savakkal való kötésben tartalmazó cinksó alkalmazható. Általában azonban kívánatos gyenge savak cinksóit, például cink-acetátot alkalmazni, mert amint általában az aminocsoportot tartalmazó fémkomplexek körében a nem-kvatemer aminocsoportnak valamely fémsóval képezett komplexe stabilabb, mint az ammónium-típusú aminoknak a fémsókkal képezett komplexei, ugyanígy áll a helyzet a jelen komplexek esetében is és a gyenge savak cinksóinak az alkalmazása általában nem vezet az ammónium-típusú aminokat tartalmazó, viszonylag instabil fémkomplexek képződésére. Ha valamely erős sav cinksóját, például cink-kloridot alkalmazunk komplexképzésre, a kívánt cink-komplex ebben az esetben is keletkezik, de ilyenkor előnyös valamely gyengén alkalikus sót, például nátrium-acetátot is hozzáadni a cinksó mellett a reakcióelegyhez, hogy ezzel semlegesítsük a reakcióközeget. Hasonlóképpen kívánatos bizonyos mennyiségű nátrium-acetátnak vagy nátrium-hidroxidnak semlegesítőszerként a reakcióelegyhez való adása olyan esetekben, amikor a kiindulási anyagként alkalmazott aminoglikozid-antibiotikumot alkalmazzuk, valamely erős savval képezett savaddíciós só, például hidroklorid alakjában. Ilyen esetekben azonban ügyelni kell arra, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 35 60 65 5
