183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 diasztereoizomert viszkózus, gumiszerű anyagként (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint [szilikagél; CHCl3:MeOH:AcOH = 90:5:5] Rf = 0,48), a másik tiszta diasztereoizomert pedig 104-108 °C-on olvadó színtelen kristályokként különítjük el. 25. példa 5-( 6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi- [3-ciklohexil]-propil)-hidantoin sóinak előállítása Két típusú só előállítása lehetséges: a) azok, amelyekben a 6 helyzetű karboxi-csoport hidrogénatomja van helyettesítve fémionnal és b) azok, amelyekben mind a fenti hidrogénatom, mind pedig a hidantoin-gyűrű 3 helyzetű hidrogénatomja helyettesítve van. Az a) típusú sók lehetnek nátrium-, kálium- és magnéziumsók. Az eljárás: 1.0 mmól cím szerinti hidantoin 50:50 arányú diasztereomer elegyét 5 ml metanolban oldjuk és az oldathoz keverés közben lassan adagoljuk a megfelelő fém-hidrogén-karbonát (1,0 m ekvivalens) vizes (2 ml) oldatát (magnéziumkarbonát szuszpenziót). A reakcióelegyet bepároljuk, és ily módon higroszkópos monofém sót kapunk (fél magnéziumsó). A b) típusú sók szintén nátrium-, kálium- vagy magnézium-sók lehetnek. Az eljárás: 1.0 mmól cím szerinti hidantoin 50:50 arányú diasztereomer elegyéhez hozzáadjuk 2,1 m ekvivalens fém-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát és a kapott vizes oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etanollal kezeljük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk; ily módon higroszkópos biszfém sót kapunk (mono-magnézium só). Ugyanilyen módon állíthatók elő külön-külön a diasztereomer sók, különösen az alacsonyabb olvadáspontúak. A kiindulási anyagok előállítása: A 15—17. sz. vegyület előállításában kiindulási anyagként felhasznált a) 2-amino-6-tia-oktándikarbonsav-dietilésztert, b) 2-amino-7-tia-non-4Z-én-dikarbonsav-dietilésztert, illetve c) 2-amino-7-tia-non-4E-én-dikarbonsav-dietilésztert a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő malonsavészter-származékokból, éspedig a) 3-klór-propil-acetamido-malonsav-dietilészterből (Coll. Czech. Chem. Comm. 33,3823 [1968]), b) 4-klór-but-2Z-enil-acetamido-malonsav-dietilészterből (Chem. Eng. Data 205 [1970]), illetve c) 4-klór-but-2E-enil-acetamido-malonsav-dietilészterből (Chem. Eng. Data 205 [1970]). A 20. sz. vegyület előállításában kiindulási anyagként felhasznált S-(4-etoxikarbonil-butü)-L-cisztein-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: 4,6 g (0,20 g-atom) nátrium 320 ml abszolút etanollal készített oldatához 18,6 g (0,10 mól) L-cisztein-etilészter-hidrokloridot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott nátriumsót 200 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldjuk, és az oldathoz egyetlen részletben, keverés közben 21,0 g (0,10 mól) 5-bróm-valeriánsav-etUésztert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 percig forrásban levő vízfürdőn melegítjük, végül 1 g nátrium-dihidrogén-foszfát 300 ml vízzel készített oldatába öntjük. A kivált olajos anyagot három részletben éterrel kivonjuk. Az extraktumokat egyesijük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert vákuumban lepároljuk. Halványsárga, olajos anyagként 24,7 g S - (4 - etoxikarbonil - butil) -L- risztéin - etilésztert kapunk. Hasonló eljárással állítjuk elő a 18. és 19. sz. vegyület előállításában kiindulási anyagként felhasznált S-(3-etoxikarbonil-propil)-L-cisztein-etilésztert. A 23. sz. vegyület előállításában kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-6-tia-nonándikarbonsav-dietilésztert a következőképpen alakítjuk ki: 90 ml abszolút etanolban 18,5 g 3-klór-propil-acetamido-malonsav-dietilésztert (Coll. Czech. Chem. Comm. 33, 3823 [1968]) és 100 mg nátriumjodidot oldunk, és az oldatba keverés közben 7,96 g 3-merkapto-propionsav-etilészterés 1,37 g nátriumból és 75 ml etanolból előállított etanolos nátriumetoxid-oldat elegyét csepegtetjük. A kapott oldatot 45 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, szirupszerű maradékként 24 g nyers acetamido - 3 - (2 - etoxikarbonil - etiltio) - propil - maion - sav-dietilésztert kapunk. A kapott nyers észtert 470 ml 10 %-os vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A víz nyomait etanollal végzett azeotrop desztillációval távolítjuk el. A gumiszerű maradékot kevés etanolban oldjuk, és az oldatot 13,5 ml tionilklorid 200 ml -10 °C-os etanollal készített oldatához adjuk. Az elegyet 18 órán át +5 °C-on állni hagyjuk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot kloroform és vizes nátriumkarbonátoldat között megoszlatjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal még kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 7 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Halványsárga, olajos anyagként 7,0 g 2-amino-6-tia-nonándikarbonsav-dietilésztert kapunk. A következő példákban az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitására vonatkozó kísérleteket, valamint az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
