183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 A) példa Vérlemezke-aggregációt gátló hatás vizsgálata A vegyületek aktivitását 1 ml friss, vérlemezkékben dús emberi vérplazmán vizgáltuk Bom-típusú aggregométer felhasználásával. A vizsgálandó vegyidet megfelelő mennyiségét 1 ml vérplazmához adtuk, az elegyet 1 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd az elegyhez a vérlemezkék aggregálódásának beindítása érdekében 5 pmó\ adenozin-difoszfátot adtunk. A vegyületek vérlemezkeaggregációt gátló hatását a hatóanyagmentes mintán mért értékekhez viszonyítva százalékosan fejeztük ki. E kísérletben az 5-(4-karboximetiltio-butil)-l-(3- -ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin körülbelül 20-szor hatásosabbnak bizonyult a prosztaglandin Ei-nél. B) példa Tabletták előállítása A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 5-(4-Karboximetiltio-butil)-l-(3-ciklo-hexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin 5,0 mg Laktóz (brit gyógyszerkönyvi minőségű) 82,0 mg Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőségű) 10,0 mg Povidone (brit gyógyszerkönyvi minőségű) 2,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzal és a keményítővel, a keveréket a povidon tisztított vízzel készített oldatával összegyúrjuk, és a kapott masszát granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd hozzákeverjük a magnéziumsztearátot, és a keveréket 100 mg végsúlyú tablettákká préseljük. C) példa Kapszulák előállítása A következő összetételű kapszulákat állítjuk elő: 5-(4-Karboximetiltio-butil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin 10 mg Laktóz 79 mg Keményítő 10 mg Magnéziumsztearát 1 mg A por alakú komponenseket porkeverőben homogenizáljuk, és a homogén porkeveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy kapszula 100 mg porkeveréket tartalmaz. D) példa 1 pg/ml hatóanyag-tartalmú injekciós készítmény előállítása A következő összetételű injekciós készítményt állítjuk elő: 5-(4-Karboximetiltio-butil)-1 - -(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin 100 pg Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 100 ml A hatóanyagot az injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk, és az oldatot 0,22 Aim pórusátmérőjű membránszűrőn szűrve sterilizáljuk. A szűrletet steril Tartályban fogjuk fel. Az oldatot aszeptikus körülmények között steril üvegampullákba töltjük, majd az 1 ml injekciós oldatot tartalmazó ampullákat forrasztással lezárjuk. E) példa 10 pg/ml hatóanyag-tartalmú injekciós készítmény előállítása A következő összetételű injekciós készítményt állítjuk elő: 5-(4-Karboximetiltio-butil)-l --(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin 1 ml Etanol 10 ml Propilénglikol 30 ml Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 100 ml A hatóanyagot az etanolban oldjuk, az oldatba bekeverjük a propilénglikolt, majd az elegyet injekciós célokra alkalmas vízzel a kívánt végtérfogatra hígítjuk. A kapott oldatot sterilizálás céljából 0,22 pim pórusátmérőjű membránszűrőn szűrjük; a szűrletet steril tartályban fogjuk fel. Az oldatot aszeptikus körülmények között steril üvegfiolákba töltjük. A 10—10 ml injekciós oldatot tartalmazó fiolákat steril gumidugóval bedugaszoljuk, majd alumínium szalaggal lezárjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű hidantoin-származékok előállítására - ahol Z jelentése hidrogénatom, Z1 jelentése X—X1—X2—X3 általános képletű csoport, Z2 jelentése Y—Y1—Y2—Y3 általános képletű csoport, amelyekben X jelentése metiléncsoport, XI jelentése cisz- vagy transz-CH=CH-csoport vagy CH2—CHí-csoport, X2 jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport, és X3 jelentése karboxilcsoport, amelyekben az X1 és X2 csoportokban szereplő metiléncsoportok egyikét tiacsoport (—S—) helyettesítheti, azzal a feltétellel, hogy a tiacsoportot legalább egy C-atom választja el a — CH=CH— vagy CO- csoporttól, illetve a hidantoin-gyűrű nitrogénatomjától, Y jelentése -CR2—CH2- általános képletű csoport, ahol a két R szubsztituens egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
