183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 Maradékként színtelen olajszerű tennék alakjában kapjuk a 2-(3-hidroxi-oktilamino)-nonándisav-dietilésztert. A kapott észtert további tisztítás nélkül 14,0 ml dihidropiránban oldjuk, az oldathoz 10 ml étert, 5 majd részletekben 6,72 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szi- 10 likagél-oszlopon, hexán és éter 1:4 arányú elegyével történő kromatografálás útján tisztítjuk. így termékként 2-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-oktil-amino]-nonándisav-dietilésztert kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe, infravörös szín- 15 képe és vékonyréteg-kromatogramja megegyezik az előző bekezdésben leírt eljárással előállított termék megfelelő adataival. B) I - [3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6- 20 -karboxi-hexilj-hidantoin 7,8 g 2-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil-amino]-nonándisav-dietilésztert 32 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 3,0 g kálium-cianát 6 ml vízzel készített oldatát. A kapott szusz- 25 penziót hűtés közben keverjük és fokozatosan hozzáadunk 16,7 ml 2 n sósavoldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk, majd az etanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kivált olajszerű terméket 30 éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárít- juk és bepároljuk. Maradékként 8,0 g sárga színű olajszerű terméket kapunk, ezt 60-80 °C forrásponttartalmánvú könnyübenzinben oldjuk és az oldatot 35 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékként kapott olajszerű terméket pedig vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. így 7,3 g l-[3-(tetrahidropiran - 2 - il - oxi) -oktil] - 5 - (6 -etoxikarbonil - hexil) - 40 hidantoint kapunk sárga színű olajszerű termék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. 6,2 g fenti módon kapott észtert 80 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldatot szoba- 45 hőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a vizes oldatot éterrel mossuk, majd az elkülönített vizes fázist 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Mara- 50 dékként sárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az l-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6- -karboxi-hexilj-hidantoint. O 1 - (3 - hidroxi - oktil) - 5 - (6 - karboxi - hexil) - 55 -hidantoin 3,55 g l-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6- -karboxi-hexil)-hidantoint - amelyet az előző szakaszban leírt módon állítottunk elő - 28 ml tetrahidrofurán és 7 ml 5 n sósavoldat elegyében oldunk, 60 az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből az oldószer túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kivált olajszerű terméket éterrel extra- 65 háljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3,15 g sárga színű viszkózus olajszerű terméket kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, előbb kloroformmal, majd kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluálunk. így csaknem színtelen, igen viszkózus olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3- -hidroxi - oktil) - 5 - (6 - karboxi - hexil) - hidantoint ; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző értékei: 8 = 0,89 (3H, triplett, -CH3), 2,34 (2H, triplett, -CH2-COOH), 2,9-4,2 (4H, komplex, —CH?—N<- >£H-N<, >£H-OH), 5,6 körül (2H, széles, kicserélhető, «-COOH, -OH), 9,0 körül (1H, széles, kicserélhető, -NH-). A fenti hidantoin-származék előállítható a megfelelő 2 - [(3 - hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav- di - etilészteren keresztül is az 1. példában leírt eljárással. D) A diasztereomerek szétválasztása A fenti példákban leírt eljárással kapott hidantoinszármazék viszkózus olajszerű termék ; ezt a terméket szilikagél-oszlopon, kloroform, metanol és ecetsav 97:2,5:0,5 arányú elegyével történő kromatografálás útján két diasztereomer vegyületre választjuk szét. Mindkét diasztereomer apró színtelen tűkristályokat képez; olvadáspontjuk 76-78 °C, illetőleg 63-65 °C. Ugyanezeket a diasztereomer-vegyületeket kapjuk, ha a megfelelő (III) általános képletű kiindulási vegyület két diasztereomer alakját külön ciklizáljuk. Ez úgy történhet, hogy az 1. példában leírt módon, a két diasztereomer alak elegyeként kapott 2-[(3- - hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav - dietilésztert etanolban oldjuk és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, így maradékként a diasztereomer hidrokloridok elegyét kapjuk állás közben részben megszilárduló viszkózus olaj alakjában. Ehhez étert adunk, hűtjük és keverjük, amikor is kristályos szilárd terméket kapunk, ezt elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így a 95-96,5 °C-on olvadó tiszta hidrokloridot kapjuk apró színtelen lemezes kristályok alakjában. A kapott hidrokloridot híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót éterrel rázzuk, majd az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2 - [(3 - hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav- dietilész - ter egyik (A) diasztereomerjét. A fent leírt szilárd hidroklorid első elkülönítése után visszamaradt éteres szűrletet bepároljuk ; a maradék alakjában kapott olajszerű hidrokloridot a fent leírt módon szabad bázissá alakítjuk és így csaknem tiszta állapotban, színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-nonándisav-dietilészter másik (B) diasztereomerjét. A fenti módon kapott (A) diasztereomert az 1. példában leírt eljárással az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-10
