183016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
1 183 016 2 Példa száma 50 %-os enzimgátlást okozó mólkoncentrációk (3) : (1) aránya (1) tromboxánszintetáz (2) ciklooxigenáz (3) prosztaciklinszintetáz i. 2,2 • 10 8 > 10~4 > 10~4 >4 500 2. 10 • 10-s 3. 10 • 10-6 4. 4,0 10 8 > 10~4 > 2 500 7. 4,6 • 10-8 1 ■10~4 2 200 8. 3,4 10_B > 10~4 >2 900 16. 3,8 10~‘o > 10-4 > 10~4 > 260 000 17. 3,4 ■ 10~5 18. 4,2 • 10~9 19. 5,8 • 10-7 21. 1,2 • 10~8 22. 4,9 ■ 10-9 23. 1,6 • 10~8 24. 50 ■ 10~9 > 10"4 > 10~4 > 20 000 25. 5,6 • 10~9 > 10~4 > 10~4 > 18 000 26. 1,0 10~5 39. 6,6 • 10-6 A táblázatban megadott eredmények azt mutatják, hogy minden vizsgált vegyidet 50%-osan gátolja a tromboxán-szintetáz enzimet 1,0 • 10~5 vagy ennél kisebb mólkoncentrációban. Számos vegyidet okoz 50%-os gátlást 10~* vagy ennél kisebb mólkoncentrációban. A ciklo-oxigenáz enzim gátlására megvizsgált vegyilletek közül egyik sem okozott 50%-os gátlást 10~4 vagy ennél kisebb mólkoncentrációban. így a ciklo-oxigenáz enzimet gátló képességük legalább 4500-szor, sok esetben több mint 10 000-szer kisebb a tromboxán-szintetáz enzimet gátló képességüknél. A prosztaciklin-szintetáz enzim gátlására vizsgált vegyületek közül egyik sem okozott 50%-os gátlást olyan mólkoncentráció alatt, amely nem lett volna 2000-szer nagyobb a tromboxán-szintetáz 50%-os gátlását előidéző mólkoncentrációnál, azaz e vegyületek valamennyien legalább 2000-szer hatásosabban gátolják a tromboxán-szintetáz, mint a prosztaciklin-szintetázt. Várható, hogy ha valamennyi találmány szerinti vegyületet a fenti módon megvizsgáljuk, az eredmények bele fognak esni a már kipróbált vegyületekkel kapott eredmények tartományába. A fentieken kívül leírtak egy in vitro próbát emberi vérlemezke-aggregáció gátlásának mérésére, melynek alapján előrelátható a klinikailag hatásos trombózisgátló aktivitás [Lancet (ii), 1223 (1974); J. Exp. Med. 126, 171 (1967)]. E próbában a klinikailag hatásos aszpirin és szulfinpirazon in vitro gátló hatást fejt ki számos aggregáló hatású szerrel szemben. Adatoknál számos in vivo tesztet is leírtak a hatásos trombózisgátló szerek értékelésére. Arachidonsav intravénás injekciója vérlemezke-összetapadást és tüdőembóliát okozva nyúlnál halált okoz. A klinikailag hatásos aszpirin [Agents and Actions 1, 481 (1977)] és szulfinpirazon [Pharmacology 14, 522. (1976)] megvédi a nyulat az injekció halálos hatásától. A szulfinpirazonról azt is kimutatták, hogy patkánynál in vivo gátolja a vérlemezke-aggregációt a testből kivezetett hasi aortakacsban [Thromb. Diathes. Haem. 30, 138 (1973)]. A 16. példa vegyületét megvizsgáltuk a fenti módszerrel és azt találtuk, hogy e vegyület hatásosan gátolja az emberi vérlemezkék összetapadását, megvédi a nyulat az arachidonsav halálos hatásától és patkány-aortában megakadályozza a vérlemezkék aggregációját. A vegyületek orálisan alkalmazhatók a vegyület egységdózisát kötőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel, kalcium-karbonáttal, dikalcium-foszfáttal, alginsawal, laktózzal, magnézium-sztearáttal, ,,Primogel”-lel (védjegy) vagy talkummal együtt tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában. Az utóbbiakat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket együtt megőröljük és megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. A vegyületek parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók formájában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben olyan steril vizes oldat alakjában használjuk őket, amely egyéb oldott anyagokat, mint ozmózisnyomást és pH-t szabályozó szereket tartalmazhat. A vegyületeket desztillált vízben oldhatjuk és a pll-t savval, mint citrom-, tejvagy sósavval 3—6-ra állítjuk be. Az oldatot dextrózzal vagy konyhasóoldattal izotóniássá tesszük. A kapott oldatot ezután sterilizálhatjuk és megfelelő térfogatú csíramentes üvegfiolákba tölthetjük. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb leírt parenterális készítmények vénás infúziójaként is alkalmazhatjuk. Embernek orálisan alkalmazva a találmány szerinti vegyületek napi dózisszintje valószínűleg 0,1-20 mg/kg, átlagos felnőtt beteget alapul véve (70 kg). Parenterális alkalmazásnál az I általános képletű vegyületek napi dózisszintje várhatóan 0,01-0,5 mg/kg, átlagos felnőtt beteg esetében. így a tabletták vagy kapszulák mintegy 5-150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyeket naponta 1-3 alkalommal orálisan adagolunk. Parenterális alkalmazáshoz a dózisegységek várhatóan 0,5—35 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jellemzően egy 10 ml-es ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 6-10ml oldatban. Természetesen minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítania az egyén számára legalkalmasabb dózist, ami függ a kortól, súlytól és a beteg reagálásától. A fenti dózisok átlagos betegekre érvényes példák, természetesen lehetnek egyedi esetek, melyek magasabb vagy alacsonyabb dózistartományt igényelnek. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be: 1. példa 1- \2-( 4-Karbamoil-fcnoxi )-etií]-imidazol Nátrium-hidridet (14,4 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk óvatosan imidazol (20,4 g) vízmentes N,N-dimetil-formamiddal (100 ml) készült oldatához. A kezdetben heves reakció lecsillapulása után a keveréket 10 percig 100 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékleten keverjük még 1 óráig. Minimális térfogatú N,N-dimetil-formamidban oldott 4-(2-klór-etoxi)-benzamidot (60,0 g) adunk a keverékhez és 100 °C-on 5,5 óráig melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot vízbe 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
