183016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
1 183016 2 például az amino-metilszámiazékot ecetsavanhidriddel ecetsavban reagáltatva olyan megfelelő vegyülethez jutunk, ahol R acetil-amino-metil-csoportot jelent; hasonlóan az aminszármazékot, ahol R aminocsoportot jelent, káiium-cianáttaJ reagáltatva megfelelő ureidoszármazékot kapunk, ahol R ureidocsoportot jelent. Az 1 általános képletű vegyületet ahol R cianocsoportot jelent -■ lúgos hidrogén-peroxid-oldattal hidrolizálva karbamoilszármazékot kapunk, ahol R karbamoilcsoportot jelent, vagy pedig a nitrilt vagy a karbamoilszármazékot erélyesebb körülmények között hidrolizálva a megfelelő savhoz jutunk, ahol R karboxilcsoportot jelent. Savak a megfelelő észterekből - mely utóbbiakban R jelentése C02R2. CH2C02R2 vagy 0CH2C02R2 általános képletű csoport és R2 1-4 szénatomszármí alkilcsoportot jelent - szokványos, savval vagy híggal katalizált hidrolízissel is előállíthatok, például vizes nátrium-hidroxid- vagy sósavoldatot használva. A savak ismert módszerekkel különböző származékokká alakíthatók át. így például tionil-kloriddal savkloridot képezve, majd az utóbbit ammóniával reagáltatva amidokat kapunk, ahol R jelentése karbamoilcsoport. Hasonlóan a savkloridot 1-4 szénatomos (kisszénatomszámű)-a!kil-aminnal reagáltatva olyan vegyületeket kapunk, ahol R jelentése CONHR3 általános képletű csoport és R3 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Az amidok, melyekben R karbamoil-, karbamoilmetil- vagy karbamoil-metoxi-csoportot jelent, a megfelelő észterekből - melyekben R jelentése C02R , CH2C02R2, illetve 0CH2C02R2 általános képletű csoport (különösen, ahol R2 metil- vagy etilcsoportot jelent) — is előállíthatok tömény vizes ammóniaoldattal kezelve. E vegyületek szokványos módszerekkel tovább reagáltatva olyan 1 általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol R jelentése CONHR1, CH2CONHR3 vagy OCH2CONHR3 általános képletű csoport és R3 alkanoil-, alkíl-szulfoni!-, benzoil- vagy benzolszulfonilcsoportot jelent. így a karbamoilszármazékok, ahol R CONHR3, CH2CONHR3 vagy OCOCHNHR3 általános képletű csoportot és R3 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent, acilező reakcióval állíthatók elő, például az 1-4 szénatomszámú alkánkarbonsavakból N,N'karbonil-diimidazollal előállított imfclazolidszármazékot használva. Hasonló reakció alkalmazható olyan vegyületek előállítására, ahol R3 benzoilcsoportot jelent, például benzoesavat és N,N'-karbonil-diimidazolt hasznává. Azok a vegyületek, ahol R3 ciano- vagy alkil-szulfonilvagy benzolszulfonücsoportot jelent, hasonlóképpen úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő savat - ahol Rkarboxí-, karboxi-metil- vagy karboxi-metoxiesoportot jelent - N.N'-karbonil-diimidazoHal reagáltatjuk és ciánamid vagy a megfelelő alkil-szulfonamid vagy bcnzolszulfonamid hozzáadása után a terméket tautomer karboximidsav-származék formájában izoláljuk. Azok a vegyületek, ahol Rjelentéseszulfonamidocsoport,aszubsztituálatlan l általános képletű vegyületből - ahol R hidrogénatomot jelent - állíthatók elő klórszulfonilezési reakció útján, például klór-szulfonsavval és foszfor-pentakloriddal reagáltatva, majd tömény vizes ammóniaoldattal kezelve. Azokat a vegyületeket, ahol R tetrazolilcsoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz, a megfelelő cianoszármazékból állítjuk elő nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal való reagáltatás útján. Az összes fenti átalakítások, reakciók teljesen szokványos eljárások és a végrehajtásukhoz szükséges körülmények egyéb lehetőségekkel és változtatásokkal együtt jól ismerlek a szakember előtt. A 11 általános képletű kiindulási anyagok általában ismert vegyületek. Megfelelően szubsztituált fenolból nátrium-hidriddcl és egy aril-szulfonil-oxi-clil- vagy propil-halogcniddcl reagáltatva olyan 11 általános képletű vegyületeket kapunk, ahol n jelentése 2, illetve 3. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek szelektíven gátolják a tromboxán-szintetáz enzim működését, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintctáz vagy ciklooxigenáz enzimek hatását jelentősen befolyásolnák. így e vegyületek számos olyan klinikai eset kezelésére használhatók. melyeket a prosztaciklin/tromboxán A2 egyensúlyának felborulása jellemez. Az alább ismertetett okok alapján ilyen esetek közé sorolható a trombózis, ischémiás szívbántalom, hiidcs, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabétesszel társuló érrendszeri komplikációk. Kutatómunka során megállapították, hogy a legtöbb szövetben az arachidonsav-melabolizmus főterméke két instabil anyag egyike: tromboxán A2 (TxA2) vagy prosztaciklin (PG12) [Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 72, 2994 (1975); Nature 263, 603 (1976); Prostaglandins 12, 897 (1967)]. A legtöbb esetben A PGE2, PGF2a és a PGD2 prosztaglandinok viszonylag jelentéktelen mellcktcrmckck e bioszintetikus folyamatban. A tromboxán A2 és a prosztaciklin felfedezése nagymértékben hozzájárult az érrendszerrel kapcsolatos liomcosztázis megértéséhez; így például a prosztaciklin hatásos értágító és gátolja a vcrtemezke-aggregációt, és az utóbbi vonatkozásban az eddig felfedezett leghatásosabb endogén anyagnak tekinthető. A pTOsztaciklm-szintetáz enzim az érrendszer endotélrétegében lokalizálótok és az érfallal érintkező vérlemezkékből felszabaduló endoperoxidokból képződik. Az így létrejött prosztaciklin fontos szerepet tölt be a vérlemezkcknek az crfalakra való lerakódásának meggátlásában [Prostaglandins 12, 685 (1976); Science 17 (1976); Nature 273, 765 (1978)]. A tromboxán A2-t a tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja, amely például a vérlemezkékben lokaítzálódik. A tromboxán A2 hatásos érösszehúzó cs aggregációt előmozdító anyag. Ha valamilyen okból az érrendszer nem tud prosztaciklint képezni, akkor a vérlemezkék által képezett belső peroxidok az érfaHal érintkezésbe kerülve tromboxánná alakulnak át, de nem alakulnak át jelentős mértékben prosztaciklinné [Lancet 18 (1977); Prostaglandins 13, 3 (1978)]. Ha a prosztaciklin/tromboxán egyensúly az utóbbi anyag javáTa tolódik el, úgy vérlemezke-összetapadás, érgörcs [Lancet 479 (1977); Science 1135 (1976); Amer. J. Cardiology 41, 787 (1978)] és atqrotrombózisra való fokozott hajlam [Lancet (i) 1216 (1977)] alakulhat ki. Az is ismeretes, hogy kísérletes ateroszklerózisban a prosztaciklin-képzödés gátolt és a tromboxán A2-képződés fokozódik [Prostaglandins 14, 1025 és 1035 (1977)]. így a tromboxán A2 kiváltó ágensként szerepel anginák, szívizom-infarktus, hirtelen szívhalál és hüdés esetében [Thromb. Haemostasis 38, 132 (1977)]. Nyulakon végzett vizsgálatok szerint a fenti betegségekre jellemző elektrofcaTdiogramm-változások jönnek létre, ha frissen preparált ttomboxán A2-t fecskendeznek be közvetlenül az állat szívébe (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. KJuuasch and J. Fried, Academic Press 1977, 189. oldal). E technikával a szjv-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
