183016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
1 183 016 2 A találmány tárgya eljárás új imidazolszármazékok, különösen a fenilgyűrííben savas vagy poláris csoportokkal szubsztituált N-(fenoxi-alkil)-imidazolok előállítására, E vegyületek a tromboxán-szintetáz enzim hatásának szelektív gátlására képesek, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek működését jelentősebb mértékben gátolnák. A találmány szerinti vegyületek például trombózis, ischémiás (helyi vértelenséggel kapcsolatos) szívbetegség, hüdés, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabéteszhez társuló érrendszeri szövődmények kezelésére használhatók. A találmány szerint I általános képletű vegyületeket — ahol R nitro-, ciano-, szulfamoil-, —C02R2, —CH2C02R2, -0CH2C02R2, -CONHR3, -CHjCONHR3, -OCH2 CONHR3, -CON(R4 )2, -NHR5, -CH2NHR5 vagy tetrazolilcsoportot; R* hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxícsoportot vagy halogénatomot; R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot; R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, 1—4 szénatomszámú alkanoil-, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-, ciano-, benzoil- vagy benzol-szulfonil-csoportot jelent, minden R4 szubsztituens 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, vagy két R4 szubsztituens a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez; Rs hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkanoil-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent; és n jelentése 2 vagy 3 -és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatnál és embernél alkalmazhatók a tromboxán-szintetáz enzim gátlására, a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek hatásának jelentősebb gátlása nélkül; ezen eljárás során az állatot (vagy embert) hatásos mennyiségű I általános képletű vegyülettel, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójával, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hígítóvagy hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük. E leírásban az I általános képletű vegyületek „gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzora” meghatározás olyan vegyületre vonatkozik, melynek szerkezeti képlete eltér az I általános képletű vegyületétől, de állatnak vagy embernek beadva a szervezetben I általános képletű vegyületté alakul át. (Ezek azonban szintén nem képezik a találmány tárgyát.) A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó savakkal képezett sók, mint például hidriklorid, hidrobromid, szulfát- vagy biszulfát-, foszfát- vagy savanyú foszfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, laktat-, tartarát-, citrát-, gíükonát-, szukcinát- és ptoluol-szulfonátsók. E leírásban a „halogén” megjelölés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. A 3 vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok, valamint a 4 szén2 atomszámú alkanoilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben n = 2; azokat a vegyületeket, melyekben R1 hidrogénatomot jelent; és azokat a vegyületeket, melyekben Rkarboxi-,karbamoil- vagy N-(monovagy dimetilj-karbamoil-csoportot (különösen a 4-helyzetben) és R' hidrogénatomot jelent. Különösen előnyben részesítjük a következő vegyületeket: l-[2-(4-karbamoil-fenoxi)-etil]-imidazol; l-[2-(4-N-metil-karbamoil-fenoxi)-etil]-imidazol; l-[2-(4-N,N-dimetil-karbamoil-fenoxi)-etil]-imidazoi; és 1 - [2-(4-karboxi-fenoxi)-etil] -imidazoí Az utóbbi vegyület különösen előnyös. A találmány szerinti vegyületek többféleképpen előállíthatok. A találmány szerinti egyik eljárásban imidazolt alkálifém-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott oldathoz II általános képletű vegyületet adunk, mely utóbbiban R és R1 jelentése a fenti és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy 1 mól ekvivalens alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet adunk a vízmentes közömbös szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfor-amidban oldott imidazolhoz. Az oldatot a hozzáadás kezdeti szakaszában előnyösen hűtjük, de a reakciókeveréket általában 10—15 percig 100 °C-on melegítjük az alkálifém-hidrid hozzáadása után, a reakció tökéletes végbemenetelének biztosítása céljából. Utána az oldatot lehűtjük és hozzáadjuk a II általános képletű halogenidet, előnyösen ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben, azonos oldószerben oldva. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajtjuk, de a leakció meggyorsítása céljából a reakciókeveréket általában melegítjük, például 100 °C-ra. Ilyen körülmények között a reakció általában 10 órán belül teljesen lezajlik. A reakcióterméket szokványos módon dolgozzuk fel, például az oldószert vákuumban eitávolítva, oldószer kivonással és átkristályosítással. Természetesen egyes R csoportok kémiai átalakítási reakciókkal is előállíthatok és ezek a lehetőségek jól ismertek a szakember előtt. így például azok az I általános képletű vegyületek, ahol R aminocsoportot jelent, célszerűen olyan megfelelő I általános képletű vegyületek redukciójával állíthatók elő, ahol R nitrocsoportot jelent. Ez a redukció könnyen végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel fémkatalizátor felett, például Raneynikkelt használva közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy pedig vasporral sósavoldatban. Hasonlóképpen az I általános képletű vegyületet, ahol R cianocsoportot jelent, redukcióval olyan megfelelő vegyületté alakíthatjuk át, ahol R amino-metil-csoportot jelent. Az előállított aminok természetesen különböző N- szubsztituált származékokká alakíthatók át szokványos reakciók segítségével. így azok az I általános képletű vegyületek, ahol R amino- vagy amino-metil-csoportot jelent, alkalmas formilezőszerrel, acilezőszerrel, alkilklór-formiáttal, kálium-cianáttal illetve alkil-izocianáttal reagáltatva olyan vegyületekké alakíthatók át, ahol R jelentése NHR5 vagy CH2N11R5 általános képletű csoport és Rs formil-, 2—4 szénatomszámú alkanoil-, alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoportot jelent. így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
