183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
183 013 2 lep nu-gkolé-'-nc vízmentes nátrium-szulfátot adagolunk. Az. így kapott kétfázisú reakcióelegyet hozzuk érintkezési’« az alkalmas fenil-izocianáttal a kívánt N-fenil- N-íinidazolidinilidén-karbamid-származék előállítása céljából. Az eljárás egy előnyös végrehajtási módja szerint a fenil-izocianát tetrahidrofuránnal készült oldatát részletekben, keverés közben, 20-30 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a kétfázisú reakcióelegyhez, majd az elegyet néhány órától egy éjszakáig teijedő ideig keverjük. Az így kapott N-fenil-N'-imidazohdinilidén-karbamid-származékot elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, és szokásos módszerekkel tisztítjuk. A szabad bázist úgy is előállíthatjuk, hogy a 2-íminoimidazolidin-savaddíciós sójának oldatát lítium-hidrid, előnyösen azonos oldószerrel készült szuszpenziójával hozzuk érintkezésbe, inert atmoszférában. Alkalmas oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán. Az adagolás hőmérséklete általában 0-30 °C. Az inert atmoszférát általában nitrogén vagy argon felhasználásával biztosítjuk. A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy a 2-imino-imidazolidin savaddíciós sójának oldatát keverés közben hozzáesepegtetj ük a lítium-hidrid vízmentes oldószerrel készült, lehűtött szuszpenziójához, nitrogénatmoszfétában, miközben a hőmérsékletet 0-5 ?C- on tartjuk. A keverés az adagolás befejezése után tovább folytatódik, miközben a reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Szabad bázist kapunk. A 2-tmino-tmidazohdin és az aril-ízocianát reagáltatását úgy is elvégezhetjük, hogy az aril-ízocianát oldatát keverés és hűtés közben, inert atmoszférában a szabad bázist tartalmazó reakcióelegyhez adjuk, a reakcióelegyet addig keverjük, míg felmelegszik szobahőmérsékletre, majd a keverést 30-110 °C-on - a kitermelés optimalizálása érdekében előnyösen 65-110 °C-on - tovább folytatjuk. A kívánt N-fenií-N,-(2-imidazolidinilidén)karbamid-származékot kapjuk. Ha a reagáltatás szobahőmérsékleten történik, a keverést áltálján néhány órától egy éjszakáig terjedő ideig végezzük, míg megemelt hőmérsékletet alkalmazva már két óra is elegendő. Egy másik, kevésbé előnyös módszer szerint a B) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő a kívánt N-fenil-N'(2-ímidazolidiniIidén)-karbamid-származékokat. A reakcióvázlaton feltüntetett általános képletekben A a korábban megadott jelentésű, látható, hogy a kezdőlépés egy alkalmas (Hl) általános képletű fenil-izocianát és a tiokarbamid reakciója, amely egy (IV) általános képletű N- fenil-tloimklo-dikarbonsav-diamid keletkezéséhez vezet. Ezt a vegyületet azután metil-jodiddal kezesük, és így egy (V) általános képletfl N'-((fenÜamino)-karbonill-karbamido-tioátot kapunk. A kapott vegyületet egy alkalmasan helyettesített (VI) képletfl etilén-diaminnal reagáltatva a kívánt (1) általános képletű N-ferrilN -(2-imida' zolidinilidén)-karbamid-származékot kapjuk, hidrogénjodidja formájában, amelyből a szabad bázis szokásos módon állítható elő. Az ismertetett eljárás nem alkalmas azonban olyan karbamid-vegyületek előállítására, amelyek 2,6-diszubsztituált feniksoportot tartalmaznak. Az első lépés Lakra és mtsai [J. Am. Chem. Soc. 51, 2220 (1929)] módosított módszere Kennt hajtható végre ügy, hogy egy alkalmasan helyettesített (Hl) általános képletű fenil-izocianátot és tiokarbamidot reagáltatva állítjuk elő az N-fenil-tioimido-dikarbonsav-diamidot, amelyet a következőkben az'egyszerűség kedvéért ,,tio biuret vegyület”-ként jelölünk. A reagáltatáshoz a reá genseket lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk, előnyös azonban a tiokarbamid kis feleslegének jelenléte. A reakcióhőmérséklet 80-120°C lehet. A reagáltatást előnyösen oldószerben végezzük. Alkalmas oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid. A gyakorlati kivitelezés szerint az izocianátot és tiokarbamidot előnyösen 2-12 órán keresztül gőzfürdőn tartjuk. A kapott elegyet ezután vízzel hígítjuk, és lehűtjük, majd a kivált tiobiuret vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből és szokásos módszerekkel tisztítjuk. Egy második reakciólépesben az N-feníl-tiomureivegyületet egy S-metilezőszerrel reagáltatva (V) általános képletű metil-N’-[(fenilamino)-karbonil)-karbaminidotioátot kapunk, amelyet az egyszerűség kedvéért a következőkben „tioát-vegyület”-ként fogunk jelölni. A reagenseket általában közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, előnyös azonban a metilezőszer kis feleslegének jelenléte. Metilezőszerként előnyösen metil-jodidot alkalmazunk, bár más metilezőszerek, így például dimetilsrulfát felhasználásra is van lehetőség. A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például acetont, metanolt, etanolt, izopropanolt használhatunk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között változhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A gyakorlatban általában úgy járunk el, hogy a tiobiuret ^-vegyületet és a metil-jodidot metanolban, szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. A reakcióelegyben htdrojodid-addíciós sója formájában keletkező vegyületet kinyerjük és kívánt esetben szokásos eljárásokkal tisztítjuk. Harmadik lépésben a kapott (V) általános képletű tioát-vegyületet hidrojodid-sója formájában reagáltatjuk a (VI) képletű etilén-diaminnal. A kívánt N-fenil-N'-imidazolidinüidén-karbamid-vegyületet kapjuk, hidrojodid- Sílja formájában. A reagenseket közel ekvimoláris menynyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen metanolban vagy más rövidszénláncú alkanolokban végezzük, de legelőnyösebb a metanol használata. A kapott sót ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk. Ha egy másik sót kívánunk előállítani, a Kábád bázist egy másik savval reagáltatjuk és így állítjuk elő a kívánt savaddiciós sót. Az átalakítást ismert módon végezzük. így például a Kábád bázist a kapott sóból ügy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós sót minimális mennyiségű rövidszénláncú a'kanoiban, így metanolban vagy etanolban oldjuk, az oldatot szerves bázissal, így trietil-ammnal melegítjük, majd lehűtjük, amikor a kívánt Kábád bázist kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. Hasonlóan, a szabad bázis például úgy alakítható át egy kívánt savaddíciós sóvá, hogy a bázist egy a kívánt savaddidós sónak megfelelő savval reagáltatjuk, és a kapott sót az elegy lehűtésével kikristályosítjuk. Azt találtuk, hogy az N-fenil-N'-(2-imidazoltdinilidén)-karbamid-származékok csökkentik a magas vérnyomást, anélkül, hogy eközben általában növelnék a szivfrekvenciát. A magas vérnyomás kezelésére pedig a?ok a szerek ideálisak, amelyek a vérnyomást úgy csökkentik, hogy közben fenntartják, sőt inkább csökkentik a szívfrekvenciát, tehát ezek a vegyületek ideálisnak mondhatók a vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából. Egy vegyükt vérnyomáscsökkentő hatását rágcsálókon 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
