183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 01.î végzett vérnyomáscsökken lő és kutyákon végrehajtott hemodinamikus kísérletekkel vizsgálhatjuk. A kísérletek és a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredmények összefoglalását a következőkben adjuk meg. Rágcsálókon mulatott vérnyomáscsökkentő Itatás vizsgálata A kísérletben az artériás vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatást vizsgáltuk. Közelebbről, spontán hipertenziós vagy dezoxi-kortikoszteron-acetáttal és az ivóvízbe adott 2% nátrium-kloriddal hipertenzióssá tett patkányok artériás vérnyomását vizsgáltuk közvetlenül egy aortás kanüfön keresztül. A patkányokat altatószer, például metoxífluorán vagy éter belélegeztetésével elaltattuk. A baloldalt artéria çarotis-t elkülönítettük, és hozzáerősítettük a kanülát. A kan ül a hegyét bevezettük az aortába és a kanülát a nyak mögött, a lapocka szintjén vezettük ki. Az állatokat külön-külön ládákba helyeztük, megvártuk, míg magukhoz térnek az altatásból és szabadon hagytuk Az artériás kanülát az írószerkezethez kapcsolt nyomásátalakítóhoz kötöttük. Az artériás nyomás rögzítésével meghatároztuk a szívfrekvenciát. Azokat az állatokat, amelyek vérnyomása 149 Hgintnnél nagyobb volt, hipertenziósnak tekintettük, és a kísérleteket ezeken végeztük. A vizsgálni kívánt vegyületeket vagy orálisan vagy intraperitoneálisan injekció formájában adagoltuk. Az artériás nyomást és szívfrekvenciát legalább 4 órán keresztül regisztráltuk. A vizsgált vegyületet akkor tekintettük hatásos vérnyomáscsökkentőnek, ha a közepes artériás vérnyomást (MAP) 19 Hgmm-nél jobban csökkentette. Az egyes állatok egyben a kontroll szerepét is betöltötték. A kísérlet eredményeit a vizsgált vegyületek feltüntetésével együtt az I. táblázatban foglaljuk össze. Hamui inamikus vizsgalat kutyákon Ezt a kísérletet annak megvizsgálásai a hajtottuk végre. hogy milyen hatást fejtenek ki a vizsgálni kívánt vegyületek a szív- és érrendszerre és az autonóm ideg® rendszerre. A kísérletet úgy hajtottuk végre, hogy kevert fajú kutyákat 20 mg/testsúly kg tiopcntal-nátriummal és 60 mg/testsúly kg o-klorolozzal elaltattunk. Az altatott állapot fenntartása érdekében szükség esetén még 10 további (50 mg/testsúly kg) a-klorolozt is alkalmaztunk. A zavartalan levegőüt biztosítására karmantyúval ellátott endotracheális csövet alkalmaztunk, és az állatokat lélegeztető készülékkel lélegeztettük. A combcsonti artériát és vénát az artériás vérnyomás rögzítése illetve intravénás 0 injekciók beadása céljából katéterrel láttuk el. Mindkét nyaki verőeret elkülönítettük, hogy végrehajthassuk a nyaki verőerck kétoldali elzárását. A bolygóideget perifériás végén 10 másodpercig elektromosan stimuláltuk, 20 V feszültség mellett, másodpercenként 20, egyenként 2 msec időtartamú impulzust alkalmazva. Az elektrokardiogramot Limb Lead 11 műszeren regisztráltuk. kontrollként a következő módon kiváltott szív- és érrendszeri reakciókat alkalmaztuk: 1,0 pg/testsúly kg 1 -epinefrin intravénásán, nyaki verőér elzárás; 10 pg/test- 5 súly kg dimetil-fenil-piperazinium-jodid (DMPP) intravénásán, perifériás bolygóideg stimulálás; 10 pg/testsúly kg acetil-kolin és 2 pg/testsúly kg angiotenzin, intravénásán. A kontroll kísérleteket kétszer hatottuk végre, majd a vizsgálni kívánt vegyöleteket 5 mg/testsúíy kg J0 adagban, intravénás úton juttattuk az állatok szervezetébe, közel egy perces periódus alatt. Ha ezalatt nem tépett fel változás az artériás vérnyomásban, szívfrekvenciában vagy az elektrokardiogramban (Limb Lead II), további 5 mg/kg intravénás adagot alkalmaztunk. Vizsgáltuk a I. táblázat A vernyomdsesőkkenés és szívfrekvencia vizsgálata Vegyük! (O'HX Spontán hipertenziós (SH) patkányok Hemodinamikus kutyák a közepes artéa szívverés maximális A HX Dózis (mg/kg i.p.) riás vérnyomás max. csökkenése (Hgmm) szívfrekvenciára (ütés/perc) csökkenése 10 mg/kg i.v. adag hatására fenil 30 72 4-78 nincs változás fenil — 10 p.o. 39-108-fenil — 100 p.o. 30 + 30-3-Cl feni! H! 30 63-42-30 2,6-Clj fenil HCI 20-200 p.o. 39-96-39-től- 108-ig-54 2,6-(CH,)2 fenil HCl-1/2 H20 30 >19 4* 60 2-C1,6-CHj fenti HCl 30 >19 4-42 2,6-Br2 feni! HC! 30 >19 4-54 2-C2Hs ,6-CH3 fenil 2/3 fumarât 30 >19 4-42 4-CH3 fenil HCl 30 >19** nincs változás nincs változás 2-OCHj fenil HCl 30 95-108*** (5 mg/kg i.v+ +30 2 -OCH 3 fenil HCl 10 p.o. 23-84 — 2-OCHj fenil HCl 100 p.o. 90-84 2-Cl fenil HCl 30 >19-108 nincs változás * csökkenés ** a patkányok számának fele *** a spontán hipertenziós patkányokon mutatott nagy lassító hatás jelentősebb 4
