183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 013 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként N-fenil-N'-(2-imidazo!idinilidén)-karbamidszármazckokat tartalmaznak. A bélérzékenység szindrómája olyan funkcionális rendellenesség, amelyre elsősorban hasi fájdalom jellemző, de amelyet más szimptómák, így például hasmenés vagy székrekedés Is kísérnek. A szindrómával kapcsolatos fájdalmat úgy magyarázzák, hogy a bélrendszer fokozottan érzékeny s gázok és/vagy bélsár okozta felpuffadással szemben. Nagy szükség van tehát olyan gyógyszerekre, amelyek megszabadítanak a felsorolt és hasonló szimptómákkal kapcsolatos kellemetlenségektől, és/vagy a szimptómákhoz vezető rendellenességektől. Bizonyos imidazolidin-karbamid-származékok ismertek az irodalomból. Így a 3 168 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban imidazolidinkarbamid- és hexahidro-plrimidin-karbamid-származékokat ismertettek. A vegyületeket festék stabilizátorként írták te. Az idézett szabadalmi leírás névszerint megnevezi a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vermietek körébe te beletartozó 2-fenil-karbil-iminoimidazolidin-t, amely más néven N-(2-imidazolidinilidén)-N'-feniI-karbamid, amelyet 2-imído-imidazolin és karbanilidsay-etilészter reakciójával állítottak elő, A szabadalmi leírásban nem történik azonban említés arról, hogy az imidazolidin-karbamid-származékok és a hexahidro-pirimidin-karbamid-származékok gyógyászaticélokra lennének felhasználhatók. Egyes karbamjd-származékokra ismertettek bizonyos gyógyhatást is, ezek azonban nem esnek a találmány körébe. így a 4 060 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban amidino-karbamidásszármazékok kerültek ismertetésre. Ezek a vegyüietek a karbamid egyik nitrogénatomján egy arilcsoportot, a karbamid másik nitrogénatomján pedig helyettesített amidinocsoportot tartalmaznak- A 3 539 616 és 3 784 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan amidino-karbamid-származékokat mutattak be, amelyekben a karbamid-rész egyik nitrogénatomja arilcsoporttal, másik nitrogénatomja pedig helyettesítetlen amidrnoçsoporttal van helyettesítve. A 4 058 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén amidino-karbamid-származékokat ismertettek, de a vegyüietek szerkezetileg távolabb esnek, mert jellemző rájuk, hogy az amidirtorész egyik nitrogénatomja mindig oxigénatomhoz kapcsolódik. Egyik szabadalmi leírásban sem történt említés olyan vegyületekről, amelyekben a karbamid-rész nitrogénatomjához imidazolidino-csoport kapcsolódik. Ezen kívül az idézett szabadalmi leírások egyikében sem történik említés vérnyomáscsökkentő hatásról. Az Arz. Forsch/Drtig Res. 28(11), 1480 (1978) cikk mozgékonyságellenes és szekréció-ellenes hatástani adatokát közöl számos aril-szubsztituált amidino-karbamidszármazékkal kapcsolatban. Többek között vizsgálták az N-(2,6-dimetil-fenÜ)-N,-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és az N-(2,6-dimetil-fenil)-N'-(l-metil-2-imidazolidi»ilidén)-karbamid aktivitását. A cikk szerint ezek a vegyüietek nem rendelkeznek ilyen hatással, és a cikk egyetlen olyan adatot sem közöl, amely szerint a vegyüietek gyógyászati célokra lennének felhasználhatók. A találmány üj, vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmé2 nyék előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-származékot — a képletben A fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 1—3 halogénatommal, 1 vagy 2 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal, 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkoxiesoporttal, vagy 1 halogénatommal és 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal i megkötéssel, hogy ha a vegyületet bélrendszeri megbetegedések kezelésére kívánjuk használni, a fenilcsoport legalább a 2- és 6-heíyzetben helyettesítve van — vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények magas vérnyomás kezelésére, hasmenés megakadályozására és egyéb bélrendszeri rendellenességek kezelésére használhatók fel, és az (I) általános képletű vegyületeket illetve savaddíciós sókat gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében tartalmazzák. Az (I) általános képletben a fenilcsoportot helyettesítő csoportok jellegzetes képviselői a következők: fluor-, klór- vagy brómatom; metil- vagy etilcsoport; metoxivagy etoxiesoport. A legjobb vérnyomáscsökkentő hatású vegyülctekben A egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése metil-, etilcsoport, klór- vagy brómatom vagy metoxiesoport, ri értéke 0 és 3 közötti egész szám. A bélrendszeri rendellenességek kezelésére ajánlott leghatásosabb vegyületekben A egy (b) általános képlete csoportot jelent, ahol X és Y egymástól függetlenül metil-, etilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent. A vegyüietek aktivitásáért a karbamid-bázis felelős, így az alkalmas savaddíciós sók bármely gyógyászatilag elfogadható sav felhasználásával előállíthatok. Ilyen sok például a következők: hidroklorid-, hidrobromid-, hktrogén-jodid-, foszfát-, szulfát-, p-töluol-szulfonit-, benzoiszulfonát-, maleát-, tartarát-, fumarát, citrát-, pamoát-, mélát-, malonát-, szukcinát, oxalát-, metoszulfát-, metán-szulfonát-sók. Bizonyos (I) általános képletű vegyüietek újak. Ezek az (1/3) általános képlettel foglalhatók össze, ahoi Rí és Rj jelentése halogénatom, 1-2 szénatomos aíkoxi- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R2 egyidejűleg nem jelenthet 1-2 szénatomos alkilcsoportot. A gyógyászatilag aktív N-fenil-N'-(2jimidazoHdinilidén)-karbamid-származékok lényegében két módser szerint állíthatók elő. A legáltalánosabban használt eljárás szerint a (II) képletű 2-imino-imidazolm-származékot egy (III) általános képletű fenil-izocianáttal reagáltatjuk, az A) reakcióvázlaton feltüntetett reakcióegyenlet szerint. A (III) általános képletben A, a korábban megadottjelentésű. A 2-imino-imidazolin kiindulási artyagot (az irodalomból Ismert és későbbiekben leírásra kerülő módszerek szerint) előnyösen savaddíciós sója formájában állítjuk elő és tároljuk. A savaddíciós sót a (Ha) általános képlet jellemzi. így a szintézis első lépése általában a savaddíciós só átalakítása szabad bázissá. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a savaddíciós só tetrahidrofuránnal készült oldatát vagy szuszpenzióját alaposan elkeverjük 2-mól-ekvivalens 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd a vízfeles-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
