183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183010 2 tuált heterociklusos tio-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, lehasítjuk az 3minocsoporlot védő csoportot. A találmány szerinti eljárás során hasz.nált kiindulási vegyütetek közül a 111 általános képletü vcgyületek újak, és az E reakcióegyenlet szerint állítjuk elő. E képletben: R2 az előzőekben megadott jelentésű, R6 karboxil-védőcsoport, M alkáli-fématom; Rla védett aminocsoport; és R7 rövidszénláncú alkiksoport. Az l és a Hl áttalános képletű kiindulási vegyietekben a XIII általános képletü szerkezeti rész érthető módon jelenti mind a XHla, mind pedig a XUlb általános képletű geometriai szerkezeteket. A jelen leírásban a XlHa általános képletű geometriai szerkezetet tartalmazó összes vegyületeí „szín-izomernek”, míg a Xlllb geometriai szerkezetet tartalmazó vegyületeket ..anti-izomernek" nevezzük. Érthető módon a találmány szerinti I és a kiindulási anyagként használt 111 általános képletű vegyietek alatt értjük a tia-díazolíl-csoport révén kialakult tautomer izomereket, Ez azt jelenti, hogy ha a XIV általános képletű csoport, ahol R1 amino- vagy védett aminocsoport, jelen van, ügy ez a csoport felfogható a XIVa általános képletű csoportként, de felfogható a tautomer XlVb általános képletű csoportként is. A XlVa általános képletben R1 az előzőekben megadott jelentésű, míg a XIV képletben R1’ imíno- vagy védett iminocsoport. Ez azt jelenti, hogy a XÍVa és XIVb általános képletű csoportok tautomer alakjai egyensúlyban léteznek, amely egyensúlyi állapotot az F egyensúlyi egyenleten Ismertetjük. Az egyenlet általános képleteiben az R1 és R1' az előzőekben megadott jelentésűek. A jelen leifásban, mind a szabadalmi igénypontokban, mind a példákban az egyszerűség kedvéért a fenti csoportot - tartalmazó vegyöletekben a XlVa általános képletű csoportot szerepeltetjük. Az I általános képletű vegy öletek előnyös, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói nem toxikus sók, amelyek lehetnek szervetlen sók, például fémsók, mint például alkáli-fémsók (például nátriumsó, káliumsó stb.) és a&álirföldfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó stb.), ammóniumsók stb.; lehetnek a sók szerves sók is, például szerves aminsók (például tripietil-amin-, trietilamin-, piridín-, prokain-, pikolin-, dieiklo-hexil-amin-, N,N'-ditenzil-etilén-diamin-, N-metil-glukamin-, dtetanolamin-, trietanol-amtn-, triszlhtdroxi-rrw til-anvino)-me tán-, fcnil-etil-benzil-amin-, dibenzil-etilén-dianrinsók stb); szerves karbonsav v^y szulfonsavsók (például acélát, maiéit, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát stb ); lehetnek a sók szervetlen savval (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal) képzett sók; bázikus vagy savas aminosavakkal (például argininnal, aszparaginsawal, glutaminsawal, lizinnel stb.) képzett sók-A találmány szerinti eljárás példáiban és egyéb helyein az alábbi meghatározások a következőket jelentik. A „rövidszénláncú” csoport alatt olyan csoportot értünk, amely, ha másként nem adjuk meg, 1-6 szénatomot tartalmaz. Adott esetben nitrocsoporrtal szubsztituált fenil-(rövidszénlàncù)-alkoxi-karbonil-çsoport (például 4-nÍtrobenzil-Qxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonií- vagy 4-nitrofenetil-oxi-karbonil-csoport). A heterociklusos-tio-(rövidszénláncú)-alkilcsoportban a heterociklusos csoport vagy a heterociklusos rész előnyösen olyan telített vagy telítetlen monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportot jelent, amely legalább egy heteroatomot. például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz. Különösen előnyös heterociklusos csoportok az. alábbiak: 1-4 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3 8 tagú hetero-monociklusos csoport, például pirrolil-, pirroltni!-, imidazolil-, pirazolil-, piridilesoport és ennek N-oxidja, a pirimidil-. plrazinil-, piridazinil-, triazolilcsoport (például a 4H-1,2,4-triazolil-, az IH-l,2,3-triazoliI- vagy a 2H-l,2,3-triazolil-csoport stb.), a tetrazolilcsoport (például az lH-tetrazolil- vagy a 2H-tetrazolil-csoport stb.) és az ehhez hasonlóak; 1-4 nitrogénatomot tartalmazó telitett, 3 8 tagú hetero-monociklusos csoport, például a pirrolidinil-, imidazolidinil-, prperidino-, piperazinifcsoport stb.; az 1-5 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például az indolil-, izoindo- U1-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, IzoktnoHI-, indazolil-, benzotriazolil-, tetrazolopiridil-, tetrazoloplrldazinil-, dihidro-triazolo-piridaziníl-csoport stb.; 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8 tagú hetero-monociklusos csoport (például oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolilcsoport (például 1.2.4- oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil- vagy 1,2,5-oxadiazolil-csoport stb.) és az ehlrez hasonló csoportok; 1 -2 oxigénatomot és 1 -3 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-8 tagú hetero-monociklusos csoport, például morfolinilcsoport stb.; 1 -2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, például benzQxazolil-, benzoxadiazolilcsoport stb.; 1-2 kénatomot és 1-3 oitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8 tagú hetero-monociklusos csoport, például tiazolil-, tiazofinil-, tiadiazolilcsoport (például 1.2.4- tiadiazoliI-, 1,3,4-tiadiazolil- és 1,2,5-tiadiazolilcsoport stb.) és az ehhez hasonlóak; 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-8 tagú hetero-monociklusos csoport, például a tiazolidinilcsoport stb.; kénatomot tartalmazó telítetlen, 3-8 tagú heteromonociklusos csoport, például a tienilcsoport stb.; 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, például a benzo-tjazolil- vagy a benzo-tiadiazolü-csoport stb.; a fenti heterociklusos csoportok egy vagy két előnyös szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva, melyek például az előzőekben megadottak. A találmány szerinti vegyületek előállítására az alábbiak szerint járunk el. I : 1 A. reakcióegyenlet Az I általános képletű vegyületek előállítására a II általános képletű vegyületet, vagy ennek az amlnocsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy III általános képletű vegyülettel, vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagál tatjuk. A II általános képletű vegyületek aminocsoportján képzett reakcióképes származékai között szerepelnek az amidációs reakciókban felhasznált reakeióképes származékok, például a Schiff-bázis típusú iminovegyületek, vagy ezek Uütomer enamin típusú izomerjel, amelyeket 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
