183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 a II általános képlett! vegyületek és egy karbonil-vegyület reakciójával állítunk elő; ide tartoznak a II általános képlett? vegyületeknek szilil-vegyülettel, például bisz-(trimetil-S7.ilil)-acetamiddal, trimetil-szilil-acetamiddal vagy hasonló vegyületekkel képzett szilil-származékai és a II általános képletű vegyületek foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel és hasonlókkal képzett származékai. A II általános képletíí vegyületek előnyös sói például szerves savakkal (például ecetsavval, maleinsawal, borostyánkősavval, benzol-szulfonsawal, toluol-szulfonsawal stb.), vagy szervetlen savakkal (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval stb.) képzett savaddíciós sók; ide tartoznak a fémsók (például nátriumsó, kálíumsó, katciümsó, magnéziumsó stb.); ammóniumsó; szerves aminnal (például trietil-aminnal, dlciklo-hexil-aminnal stb.) képzett sók és más hasonló vegyületek. A III általános képletül vegyületek karboxilcsoporton képzett előnyös reakcíóképes származékai például a savhalogenidek, savanhidridek, az aktivált amidok, az aktivált észterek és más vegyületek. Előnyös vegyület például egy savktorid; savazid; egy sav, például szubsztituált foszforsav (például dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenilfoszforsav, díbenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav stb.), dialkil-foszforsav, kénessav, tiokénsav, kénsav, alkilkarbonsav, alifás karbonsav (például pivalinsav, vaieriáftsav, izovaleriánsav, 2-etiI-vajsav, ecetsav vagy triklór-ecetsaV), vagy aromás karbonsav (például benzoesav stb.) vegyes anhidridje; szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tétrazolia! alkotott aktívát amid; aktivált észter (például ciano-metil-észtcr, metoxi-metil-észter, dimetíl-imino-metil-észter, vinil-észter, propargil-észter, para-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitrofenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tio-észter, para-nitro-fenil-tio-észter, para-krezil-tio-észter, karboximetil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidilészter, 8-kinoUn-tÍo-észter, továbbá N,N-dimetil-hidroxiaminnal, l -hidtoxi-2-( 1 H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-htdroxi-6-klór-lH- benzotriazollal képzett észter. Ezeket a reakcióképes származékokat a használt III általános képletű vegyület tői függően választjuk ki. A III általános képletű vegyületek sói szervetlen bázissal alkotott sók, mint például alkáli-fémsók (például nátrium- vagy káliumsók), alkáli-föidfémsők (például kalcium- vagy magnéziumsók), szerves bázissal, mint például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridmnel alkotott sók, vagy savval (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal) alkotott sók lehetnek. A reakciót általában oldószerrel, például vízzel, acetonnal, dioxánnal, acetonitrillel, kloroformmal, metilénkloriddal, etilén-kíoriddal, tetrahidrofuránnal, etil-acetáttal, N,N-dimetü-formamíddal, pirídinnel, vagy más, a reakciót nem befolyásoló szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. Használhatunk hidrofil oldószerekből és vízből készült elegyet is. Abban az esetben, ha a Hl általános képletű vegyület szabad sav alakjárvagy sóját használjuk a reakcióban, ügy a reakciót előnyösen ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük. Kondenzálószerként például az alábbi vegyületeket használjuk: N,N-diciklo-hexil-karbodiimid, N-ciklo-hexll-N'-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N '-(4-dietil-amino-dklo-hexil)-karbodiimid ; N,N-dietil-karbodiimld, N,N-dllzopropil*karbodlimid, N-etil-N1-4 (3-dimetil-amino-propiI)-karbodiimid, N,N-karbonil-bisz (2-metil-imidazol),pentametilén-ketén-N-ciklo-hexilimin, difenil-ketén-N-ciklo-hexil-imin, etoxi-acetilén, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, dietil-foszforklorid, foszforoxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, tionilklorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfm, N-etil-7-hidroxibenzizoxazolium-fluor-borát, N-etil-5-fenil-izoxazolium- S'-szulfonát, l-(para-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lH- benzotriazol, az úgynevezett Vilsmeier-reagens, például (klór-metilén)-dimetil-ammónium-klorid, amit a dimetilformamid és a tionil-klorid, vagy a foszgén reakciójával állítunk elő; használhatjuk a dimetil-formamid és a foszfor-oxi-klorid stb. reakciójával előállított vegyületet is. Elvégezhetjük a reakciót szervetlen vagy szerves bázis, mint például alkáli-fémhidroxid, alkáli-fém-hidrogén-karbonát, alkáli-fémkarbonát, alkáli-fémacetát, tri-(rövidszénláncú)-alkil-amin, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkilmorfolin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-benzil-amin, N,N- di-(rövidszénláncú)-alkil-anilm jelenlétében is, ahogy azt a későbbiekben ismertetjük. Abban az esetben, ha a bázis vagy a kondenzálószer folyadék, úgy azt oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. Az A. reakcióegyenlet szerint eljárva az 1 általános képletű vegyületek szín-izomeqeit kapjuk meg oly módon, hogy a reakciót egy II általános képletű vegyülettel és egy Hl általános képletű kiindulási vegyület szín-izomerjévet végezzük. A reakció során a 111 általános képletű vegyületek R1 aminocsoportját védett ambiocsoporttá alakítjuk, amikor a fenti reakciókörülmények körött kivitelezett reakció során olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 védett aminocsoport. Ez a reakció szintén a találmány oltalmi köréhez tartozik. * Az Ib általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására a találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy la általános képletű vegyidéiről vagy ennek sójáról a karboxil-csoportot védő csoportot lehasítjuk. Az la általános képletű vegyületek előnyös sói a II általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak ismertetésekor megadott vegyületek. A reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlókkal végezzük. Abban az esetben, ha a védőcsoport észterképző csoport, úgy ezt hidrolízissel hasítjuk. A hidrolízist egy bázis vagy sav jelenlétében végezzük. Bázisként például szervetlen vagy szerves bázist használunk, mint például alkálifém- (például nátrium-, kálium- stb.), alkáli-földfém- (pétdául magnézium-, kalcium stb.j-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, trialkll-amlnt (például trimetil-amint, trietil-amlnt stb.), pikolint, 1,5- diaza-biciklo- [ 4,3,0) non-5 -ént, 1,4-diaza-biciklo-[2,2,2] oktánt, 1,8-diaza-biciklo-[5,4,0]undec-7-ént, vagy más hasonló vegyületet használunk. Savként például szerves savat (például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, trlfluor-ecetsavat stb.), vagy szervetlen savat (például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat stb.) adagolunk a reakcióé légyhez. A reakciót előnyösen oldószerben (mint oéldául vízben; vagy alkoholban (példaui metanolutut, etanoloan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
