183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 181010 2 étert adunk, amiután 2,75 g nyers termeket kapunk. Ezt vizes nátrium hidrogénkarbonái oldatban oldjuk, és híg hidrogén-kloriddat kicsapjuk az oldatból, amikor 1,5 g 7-[2-metoxi-imino-2-(5-formamidol,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-(l-meti]-!H-tetrazol-5-il-tio-nictil)-3-cefém 4-karbonsavat kapunk (szín-izomer). Az előállított vegyület 170 175 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1680 cin-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 3,90 (2H, széles szingulett), 3,95 (3H, szingulett), 4,00 (3H, szingulett), 4,33 (2H, széles szingulett), 5,17 (1H, dublett, J:4Hz), 5,87 (IH, 2-dublett, J:4, 8Hz), 8,83 (1H, szingulett) és 9,70 (1H, dublett, J:8Hz). 20. példa A 7- [2-metoxi-hnino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-(l-rtietil-l H-tetrazol 5-il-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) előállítása 5 ml metilén-klofidhoz 100 mg 2-nietoxi-imino-2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-ec<*tsavat (szín-izomer) és 306 mg foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. 0,2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, miközben jégftírdőben hütjük. Ezt követően 30 percen át keverjük. 9 ml metilén-kloridhoz 0,9 g trimetil-szilil-acetamidot és 300 mg 7-amino-3-(l-inetil-lH-letrazol-5-ü-tio-metil)-3- cefém-4-karbonsavat adunk, majd átlátszó oldat előállítására felmelegítjük az elegyet. Jégfürdőben lehűtjük az oldatot, és a fenti elegyhez adjuk, majd 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Hideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük a reakcióelegyet. Elkülönítjük a vizes fázist, pll-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 1-re állítjuk be, és eiíl-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, és szárazra desztilláljuk, A száraz desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amikor 120 mg nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és híg hidrogén-klorid adagolásával kicsapjuk, amikor 60 mg 7-f2-metoxi-imino-2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamído]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- il-tio-metii)-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 170-175 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1610, 1520 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 3,73 (2H, széles szingulett), 3,97 (6H, szingulett), 4,33 (2H, széles szingulett), 5,13 (1H, dublett, J;4Hz), 5,83 (1H, 2-dublett, J:4, 8,5Hz), 8,12 (2H, szingulett), 9,57 (1H, dublett, J:8,5Hz). 21. példa A 7-[2-metoxi-imíno-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamidol-cefalosporánsav (szín-izojner) előállítása 30 ml metilén-kloridhoz 1,21 g 2-metoxi-imino-2-(5- amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-ecetsavat és 3,67 g foszfor-oxikloridot adunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, amiután lehűtjük, és 2,4 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután további 30 percen át jégfürdőben hűtve keverjük az elegyet. 50 ml metilén-kloridhoz 2,94 g 7-amino-cefalosporánsavat és 10 g trimetil-sziltf-acetamidot adunk, majd átlátszó oldat 12 előállítására felmelegítjük. Jégfürdőben lehűtjük az oldatot, és a fenti elegyhez öntjük, majd 30 percen át 0 °C és 5 C közötti hőmérsékleten keverjük az így kapott reakcióelegyet. Ezt követően 60 ml telített vizes ná'iiumhidrogénkarbonát oldat és jég keverékéhez öntjük. A 200 ml térfogatú 7-8 pll-jú vizes fázist elkülönítjük, és etil-acetátol adunk hozzá. Az így kapott elegy pll-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 1-re állítjuk be, nátriumkloriddal telítjük, és az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük. Elkülönítjük az etil-acetátos réteget, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiután 2,4 g nyers termékhez jutunk. Ezt a vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, 100 mg aktív szénnel derítjük, pH-jái pedig 10%-os hidrogén-kloriddal 2-re állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk, amiután 1,2 g 7-(2-metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4tiadiazol-3-il)-aeetaroidol-cefalosporánsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 180 -185 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 1780, 1730.1680.1620.1530 cm"’. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid), 5: 1,97 (3H, szingulett), 3,50 (2H, szingulett), 3,87 (3H, szingulett), 4,67 és 4,93 (2H, AB kvintett, J:14Hz), 5,08 (1H, dublett, J:4Hz), 5,77 (1H, 2-dublett, J:4, 8,5Hz), 8,06 (2H, szingulett), 9,50 (1H, dublett, J:8,5Hz). 22. példa A 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetainido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) előállítása 25 ml metilén-kloridhoz 1,01 g 2-metoxi-imino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) és 3,06 g foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 2,0 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, majd további 45 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. 100 ml metilén-kloridhoz 4,9 g 7-amlno-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 11 g trimetilszilil-acetamidot adunk, ma£d átlátszó oldat előállítására felmelegítjük. Ezután -15 X-ra hűtjük, és a fenti elegyhez adjuk. 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük az így kapott reakcióelegyet. Hideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük a reakcióelegyet, a vizes fázist elkülönítjük, és etil-acetátot adunk hozzá. 10%-os hidrogén klorid oldattal 2-re állítjuk be az elegy pll-ját, az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük, és ezt követően nátrium-kloriddal telítjük. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, magnézium-szulfáttal vizmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiután 1,2 g nyers terméket kapunk. Ezt vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és 10%-os hidrogén-klorid adagolásával kicsapjuk. Szűréssel elkülönítjük a csapadékot, vízzel mossuk és szárítjuk, amiután 0,35 g 7-[2-metpxi-ímjno-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol 3-il)-acetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefém-4- karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 185-190 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad-Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 1780, 1720.1680.1620.1530 cm *. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
