183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szu!foxid), S: 3,52 (211, szingulett), 3,92 (3H, szingulett), 4,62 és 4,88 (2H, AB kvintett, J:12Hz). 5,14 (1H, dublett, J:4Hz), 5,80 (1H, 2-dublett, J:4, 8Hz), 6,58 (2H, szingulett), 8,10 (2H, szingulett), 9.54 (1H, dublett, J:8Hz). 23. példa A 7- [2-metoxi-irnino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-2-metil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) előállítása 30 ml metilén-kloridhoz 1,21 g 2-metoxi-imino-2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) és 3.67 g foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, és ezt követően 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 2,4 ml N.N-dimetil-formamidot adunk hozzá. 45 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet. 50 ml metilén-kkuidhoz 3,0 g 7-amino-2-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 10 g trimetil-szililacetamidot adunk, majd átlátszó oldat előállítására felmelegítjük. — 15 °C-ra hűtjük az oldatot, és a fenti elegy - hez adjuk, majd 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük az így kapott reakcióelegyet. Ezt követően hideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük. Elkülönítjük a vizes fázist, és etil-acetátot adunk hozzá. 10%-os hidrogén-klorid oldattal 2-re állítjuk be az oldat pH-ját, és elkülönítjük az etil-acetátos fázist, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, és ezt követően desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adva 2,2 g nyers termékhez jutunk. Ezt a vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, az oldat pH-ját pedig 10%-os hidrogénkloriddal 2-re állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük a csapadékot, jeges vízzel mossuk és szárítjuk, amiután 1,6 g 7- [2-metoxi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-2-metiI-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 175-180 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 1775, 1675,1630,1530 cm-1, Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 1,43 (3H, dublett, J:6Hz), 3,6-3,9 (1H, multiplet!), 3,93 (3H, szingulett), 5,07 (1H, dublett, J:4Hz), 5,87 (1H, 2-dublett, J:4, 8Hz), 6,53 (1H, dublett, J:5Hz), 8,08 (2H, szingulett), 9,55 (1H, dublett, J:8Hz). 24. példa A 7- [2-metoxi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamidoJ-3-cefém-4-karbonsav-4-nitrobenzilészter (színizomer) (A) és a 7-[2-metoxi-imino-2-{5-{.N-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il}-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-4-nitrobenzil-észter (szín-izomer) (B) előállítása 30 ml metilén-kloridhoz 1,21 g 2-metoxi-imino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il>ecetsavat (szín-izomer) és 3.67 g foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, amiután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 2,4 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 45 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Másrészről 80 ml metilén-kloridhoz 2.68 g 7-amino-3-cefém-4-karbonsav-4-nitrobenzil-észtert és 8 g trimetil-szilil acetamidot adunk, majd átlátszó oldat előállítására 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 0 °C hőmérsékletre hütjük az oldatot, és a fenti elegyhez adjuk, majd 30 percen át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük az így kapott reakcióelegyet. Elkülönítjük a metilén-kloridos fázist, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd ezt követően desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiután 3,7 g, az A és B vegyületekből álló nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eiuálást etil-acetáttal végezzük. Az eluátumokban először az A vegyület jelenik meg, az izolált termék súlya 1,0 g; olvadáspontja 150-155 °C. A következő frakciókból 1,1 g B vegyületet állítunk elő, amelynek olvadáspontja 115-120 °C. Az A vegyület az alábbi infravörös és mágneses magrezonancia spektrummal rendelkezik. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1720,1670,1620,1510 cm’1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), S: 3,63 (2H, széles dublett, J:3Hz), 3,93 (3H, szingulett), 5,17 (1H, dublett, J:4Hz), 5,43 (2H, szingulett), 5,92 (1H, 2-dublett, J:4, 9Ilz), 6,67 ( 1H, triple«, J :3Hz), 7,70 (2H, dublett, J:8Hz), 8,08 (2H, szingulett), 8,23 (2H, dublett, J :8Hz) és 9,55 (1H, dublett, J:9Hz). A B vegyület az alábbi infravörös és mágneses magrezonancia spektrummal rendelkezik: infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300,1770, 1720,1670,1610 cm’1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 3,07 (3H, szingulett), 3,20 (3H, szingulett), 3,63 (2H, széles dublett, J:3Hz), 3,97 (3H, szingulett), 5,17 (1H, dublett, J:4Hz), 5,43 (2H, szingulett), 5,93 (1H, 2-dublett, J:4, 8Hz), 6,67 (1H, triple«, J:3Hz), 7,70 (2H, dublett, J:8Hz), 8,23 (2H, dublett, J:8Hz), 8,47 (1H, szingulett), 9,60 (1H, dublett, J :8Hz). 25. példa 30 ml metilén-kloridhoz 1,3 g 2-etoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) és 3,67 g foszfor-oxi-kloridot adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, amiután -12 °C----15 C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a lehűtött elegyhez 2,4 ml dimetil-formamidot adunk, majd 45 percen át -8°C és - 10°C közötti hőmérsékleten keverjük. Másrészről 40 ml metilén-kloridhoz 2,9 g 7-amino-3-(l,3,4- tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 8 g trimetil-szilil-acetamidot adunk, majd oldat előállítására felmelegítjük az elegyet. —25 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot, és a fenti aktivált elegyhez adjuk. 30 percen át -8 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet, és ezt követően hideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd elkülönítjük a vizes fázist. A vizes oldat pH-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 1-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietilétert adunk, amiután 2,6 g nyers terméket kapunk. Ezt vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és 10%-os hidrogén-klorid oldat adagolásával kicsapjuk. Ezt követően 1,92 g tiszta 7-[2-etoxi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 150-155 °C hőmérsékleten olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
