183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 A találmány tárgya eljárás új ceíém-származékok előállításira. Részletesebben szólva, a találmány tárgya eljárás baktériumellenes aktivitással rendelkező új 7- szubsztituált-3-cefém-4-karbonsavak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására. À találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek szintézisekor köztes vegyijeiként használt intermedierek és a fenti vegyüieteket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására és ezek felhasználására az ember és az állatok fertőző megbetegedéseinek megelőző és terápiás kezelésére. À találmány szerinti eljárás tehát új 7-szubsztituált-3-cefem4-karbonsavak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására vonatkozik, amely vegyületek erős baktériumellenes hatással rendelkeznek több betegségokozó mikroorganizmus, köztük: Gram-negatív és Gram-pozitiv festődésű mikroorganizmussal szemben. A találmány vonatkozik továbbá aktiv összetevőként egy fenti vegyütetet tartalmazó gyógyszerészeti készítmény előállítására. A 2.745.246 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánossáigrahozatali irat 7-(2-rövidszénláncú alkoxi i mfno- 2* t iadiazol il-ace t amjdo j- 3- szu bsz t i t uál t - 3 - cefem-4-karbonsav-származékokat ismertet, melyek antjmikrobiális hatásúak. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 7- szubsztituált-3-cefem-4-karbönsavak előállítására, ahol R1 arnino- 1-6 szénatomos aikanoüamino-, foszfonamido- vagy di-(l-6 szénatomosj-aíkilamino-(l - 6 szénatomosj-alkflidén-aminocsoport; R2 1-6 szénatomos afkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkdcsoport, R4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoiioxl-(l~6 szénatomosj-aíkil-, 1-6 szénatomos atkanoiltio(1- 6 szénatomosj-alkil-, karbamoiloxi-(l-6 szénatomosj-alkil- vagy heterociklusos-tio-(l-6 szénatomosj-alkiksoport, ahol a heterociklusos csoport telítetlen 5- vagy 6-tagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, 4 vagy 5 nitrogén atomot tartalmazó telítetlen, 9 gyürűtagot tartalmazó kondenzált heterociklusos csoport vagy telítetlen, 5-tagú, egy kénatomot és 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, és a heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy két (1-6 szénatomosj-alkil-, (2-6 szén atomos jalkenil-, hidroxi-(l-6 szénatomosj-alkil-, amino(1-6 szénatomosj-alkil-, 1-6 szénatomos-alkoxikarbonH-amino-( 1 -6 szénatomosj-alkil-, (2-6 szénatomos j-alkeniltio- , (1-6 szénatomos)-alkoxi-( 1 -6 szénatomosj-alkil-, (1-6 szénatomos)-alkiI-tio-(l -6 szénatomosj-alkil-, 1-6 szénatomos sdkanoil-amino(1-6 szénatomosj-alkil-, karboxil-, észterezett karboxil-, szulfo-(l-6 szénatomosj-alkil-, dh(l-6 szénatomos j-alkil-amino-( 1-6 szénatomosj-alkil-, karboxi-(l-6 szénatomosj-alkil-, amino-, karboxi-(l-6 szénatomosj-aikiltio-, oxo-, halogén-(l-6 szénatomosj-aBcü- vagy (1—6 szénatomosj-alkil-aminocsoporttal szubsztituáltak, és R5 karboxil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil( 1 -6 szénatomosj-alkoxi-karbonilcsoport. A találmány szerinti eljárás értelmében az 1 általános képletű 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsavak előállítására az A, B, C vagy D reakcióegyenletek szerint járunk el, oly módon, hogy aj egy II általános képletű vegyületet, ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű, vagy ezeknek az aminocsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy 111 általános képletű vcgyülcttel, ahol R* és R2 az előzőekben megadott jelentésű, vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával vagy sójával rcagáltatjuk; vagy bj az 1b általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol R\ R2, R3 és R4 a fenti, egy la általános képletű vegyüld, ahol R1, R2, R3 és R4 az. előzőekben megadott jelentésű és R5 a nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(l 6 szénatomosj-alkoxi-karbonilcsoport, vagy ennek egy sója karboxilcsoportjáról lehasltjuk a védőcsoportpt; vagy c) az ld általános képletű vegyüfctek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak ckíállítására, ahol R1, R2, R3 és R5 a fent megadott, és R4*5 heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport előnyösen 5- vagy 6-tagú, 2 4 nitrogénatonvot tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport vagy telítetlen 5-tagú, egy kénatomot és 1 vagy 2 nitrogénatonvöt tartalmazó hetcTomonociklusos csoport, és a heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy két (16 szénaTomosj-aikrl-, (2-6 szénatomosj-alkenil-, hidroxi-(2 6 szcnatomos)-alkil-, amlnofl 6 szénatomosj-alkil-, 1 6 szénatomos alkoxlkarbonil-amino-(l - 6 szénatomos j-afkih, (2- 6 szénatíMHosj-alkemltio-, (1,-6 szénatom<s)-afkí»cl-{l-6 szénatomosj-alkil-, (1-6 széfiatomosj-alkfl-tk>-(l ~6 szénatomosj-alkil-, 1 - 6 szénatomos alkanoif-aminoil 6 szénatomosj-alkils karboxH-, észtefCSEdt karboxil-, szulfo-(l-6 szénatomosj-alkil-, di-(l -6 szénatomos j-alk il-amino-{ 1-6 szénatomos j-aikii-, karboxi-(l-6 szénatomosj-alkil-, amino-, kart>oxi-(l -6 szénatomosj-aikiltio-, oxo-, halogén-(1-6 szénatomosj-alkil- vagy (1-6 szénatomosj-aikil-amtnoesoporttal szubsztituáltak, és A ! 6 szénatomos alkiféncsoport, egy le általános képiétffivegyüte tét,vagy ennek egy sóját, ahol R1, R2, R3, R5 és A az előzőekben megadott jelentésű és R4“ egy R4b-S- általános képletö csoporttal helyettesíthető csoport, azaz rövidszénlincú aHcanodoxi csoport, ahol R4b az előzőekben megadott jelentéi, egy R4k-SH általános képletű vegyülettel, vagy ennek a merkaptocsoporton képzett reakcióképes származékával reagál tatunk, ahol az általános képletben K4** m előzőekben megadott jelentésű; vagy dj az lf általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, aboi R*, R2, R3 és R5 a fenti, és R*1 amino-(l-6 szénatomosj-alkilcsoporttal vagyaminocsoporttal szubsztituált heterociklusos tio-(l —6 szénatomosj-alk ilcsoport, ahol a heterociklusos csoport előnyösen telítetlen 5- vagy 6-tagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, 4 vagy 5 nitrogénatomot tartalmazó telítetten kondenzált heterociklusos csoport vagy telítetten 5-tagú, egy kénatomot és 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, egy le általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról, ahol R‘, R2, R3 és R5 az előzőekben megadott jelentésű és R40 védett ~ előnyösen 1-6 szénatomos alkanoijcsoporttal acilezett - amino-(l-6 szénatomosj-alkilcsoporttal vagy védett - előnyösen 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezett - aminocsoporttal szubszti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
