183009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-helyzetben tiazolil-4-csoporttal helyettesített 2-oximino-ecetsav-származékok előállítására
1 183 009 2 zőszereket így pl. alifás karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, klósfeatagyassvésztereket és karbaminsavakat és a fenti »vak reakctóképes származékait alkalmazhatjuk. Reakciókéipes savszármazékként savhalogenideket, savanhidrideket, aktivált észtereket stb. alkalmazhatunk. Elenyiisek az alábbi reakcióképes savszármazékok: savkforidok; savazidok; vegyes savanhidridek pl. helyettesített foszforsavakkal (pl. dialkilfoszforsavak, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsavak stb.), dialkilfoszforsavakkal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, aikilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsav, pentánkarbonsav, izopentánkarbonsav, 2-etilvajsav vagy triklórecetsav stb.) vagy aromás karbonsavakkal (pl. benzoesav stb.) képezett vegyes anhidridek; szimmetrikus savanhidridek; aktivált amidok pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tétrazolia! képezett aktivált amidok; aktivált észterek pl. cianometil-, metoximetiJ-, dimetiliminometil-[(CH3)2N = CH-], vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, mezil-fenil-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitrofeniltio-, p-kreziltio-, karboximétiltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek, vagy N,N-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxi-2(l H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, vagy 1-hidroxi-ő-klór-lII-benzotriazoílal stb. képezett észterek stb. A reakcióképes savszármazékot az adott acilezőszertől függően választjuk meg. A (XXX) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületek amino-csoportjára rávivendő védő-csoport (pl. acilcsoport) az „acilamino-csoport” értelmezése kapcsán ismertetett valamely acil-csoport lehet. A reakciót szokásos oldószerekben (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformamid, piridln vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószer) végezhetjük el. A hidrofil oldószereknek vízzel képezett elegyeit is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra ún. Villsmeier-reagenseket (pl. dimetilformamid és tionilklorid vagy foszgén reakciójával képezett (klórmetilén)-dimetilammóniumkloridot vagy dimetilformamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított terméket stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szervetlen vagy szerves bázis (pl. alkálifémhidroxidok, qlkálifémhidrogénkarbonátok, alkálifémkarbonátok, alkálifémacetátok, tri-(kis szénatomszámú)alkilaminok, piridin, N-(kis szénatomszárnű)-alkil-morfolinok, Níí-di-(kis szénatomszámú)-alkil-benzilaminok, N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkilanilinek stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. A folyékony bázisok vagy kondenzálószerek az oldószer szerepét is betölthetik. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűt^s közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. KJ (XXIIIb) -* (XXXIII) - 3(H) reakció A (XXXIII) általános képletű vegyületeket a (XXIIIb) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. A hidrolízist alkálifémszulfitok (pl. nátriumbiszulfit stb.), titántriklorid, szervetlen vagy szerves savak (pl. hidrogénhalogenidek mint pl. sósav, Ixidrogénbromid stb.; hangyasav, salétromossav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénhalogenideket előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehid stb.) együtt alkalmazhatjuk. A reakciót általában oldószer (pl. víz, vizes alkoholok mint pl. vizes metanol, vizes etanol stb.; vizes ecetsav vagy más iners oldószerek) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű fráyyező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés kötfcee, dolgozhatunk. A fenti reakció során a jelenlevő védett karboxiV csoport karboxil-csoporttá alakulhat. A fenti reakciók és/vagy utókezelések sarán a már említett tautomer fonnák más tautomer formákká alakulhatnak és találmányunk erre is kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati kiindulási anyagok, melyek valamely (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (XI) általános képletű 3,7-diszubsztituált-3- cefém-4-karbonsav-származékokká alakíthatók; ez utóbbi vegyületek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek (a fenti képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadott; R3 jelentése karboxil- vagy védett karboxil-csoport és R4 jelentése aciloximetil-, hidroximetil-, formil-csoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklikus tiometil-csoport, vagy R3 és R4 együtt —COOCHj— csoportot képez). Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1) 11,1 g szeléndioxid, 250 ml dioxán és 5 ml víz elegyét 15 percen át 110-115 °C-on keverjük. A képződő sárga oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 26,4 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavetilésztert adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd melegítés közben dekantáljuk és lehűtjük. A kiváló sárga kristályokat szüljük, dioxánnal és éterrel mossuk és szárítjuk. 23,5 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk. I.R. spektrum (nujol): 330,1718, 1682 cm-1. 2) 13,9 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsavetilésztert szobahőmérsékleten keverés közben 5,0 g nátrium-hidroxid és 150 ml víz oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, tömény sósavval pH = 7 értékre savanyítjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes réteget tömény sósavval pH = 0,5 értékre savanyítjuk. A kiváló sárga kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 10,16 g 2-(2-mezilamino-l,3 -tiazol- 4-il)-glioxilsavat kapunk. I.R. spektrum (nujol): 3350, 1725,1650 cm 1. 3) 14 g 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészternek 40 g piridin és 300 ml metilén-klorid elegyével képezett oldatához részletekben 70 ml éteres, 0,35 mól klórhangyasav-tercier-pentilésztert tartalmazó oldatot adunk 10 perc alatt, -20 °C-on, keverés közben, majd a reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten és félórán keresztül 0 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 200 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 2 n sósavval, vízzel 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk. Sötétbarna olaj alakjában 12 g 2-[2-(tercier pentiloxi-karbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]-ecetsav-etilésztert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
