183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 TOtOxl-imino-ecetsavat (szín-izomer) (2,0 g) kapunk, olvadáspont 159-161 °C (bomlás) ÍR v X'x' : 1735, 1665, 1590, 1550 cm'1. NMR 6 ppm (bMSO-de): 4,00 (311, s), 7,8-8,5 (311, m); 10,87 (lH,d,J=6 Hz). A körletből az etibacetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget tovább extraháijuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Poralakú 2-(6-formatttldo-piridín-3-il)-2-metoxi-imino-ecelsavat (szín- és anti-lzotner keveréke) kapunk. A port vizes ná triuin-itidiógénk arboná told atban oldjuk és 10%-os sósavoldattal pH 2-3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 2-(6-Formaniido-piridin-3-il)-2-metoxí-imlno-ecefsavat (anti-ízomer) (1,45 g) kapunk, olvadáspont 168 - ) 70 °C (bomlás). ÍR vSft1: 1705, 1605, 1535 cm-1. NMR 5 ppm (DMSO-dé): 4,00 (311, s); 7,8-8,5 (3H, m); 10,80(111, d,J=7 fiz). Az anyalúg pH-ját vizes nátmimdiidrogén-karbonátoldattal 3-4-te állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfát felett szárítva és az oldószert lepárolva 2-(6- form3mido-3-il)-2-metoxi-imjno-ecetsavat (szín-izomer), (2,5 g) kapunk. 7. preparálás (1) Metil-2-formamido-4-pirídÍnt (olvadáspont 196- 197 X) a 4 (1) preparálásban leírtak szerint állítunk elő. IR vff : 3100, 1740, 1710, 1580, 1540 cm“1. NMR 6 ppm (DMSO-dí): 3,92 (311, ?); 7,48 -8,6 (3H, m). (2) 2-Formamido-4-(2-metáns?ulfín,i!-2-meti!-tio-acetil)-piridinl (olvadáspont 123-125 ®Cj a 4 (2) preparálásban leírt módon állítunk elő. ÍR »'mix1: 3150, 3050, 1690, 1610, 1565 cm ». (3) S-Metil-2-(2-formamido-piridin-4-il)4Íoglioxilátot (olvadáspont 165-167 °C) a 4-(3) preparálásban leírtak szerint állítunk elő, ecetsavanhidrjd és hangyasav helyett ecetsavat használva. IR vma”1: 3250, 3100, 1710, 1680, 1610, 1565, 1520 cm 1. NMR ő ppm (CDCI3 + D2O): 2,48 (311, s); 7,5-8,6 (3H, m). (4) 2-(2-Formamido-pirtdin-4-il)-2-rnetoxl-iminoecetsavat (szín-izomer) (olvadáspont 170-172 °C, bomlás) 2-(2-formamldo-pirkiin-4-i!) gljoxilsav közbenső terméken keresztül a 4-(4) preparálásban leírt módon állítunk elő. IR 2500, 1710, 1640, 1615, 1600, 1520 cm 1. NMR 5 ppm (DMSO-dé + DjO): 4,02 (3H, s); 7,0-8,6 (3H, tn). 8. preparálás ( 1 ) Etil-2-(4-amino-6-hidroxl-pirimÍdtn-2-il)-acetát (15,8 g) és foszforil-klorid (75 ml) keverékét 80-90 X-on 4 óráig keverjük. Az oldatot lehűlni hagyjuk és a foszforil kloridot ledesztiHáljuk. A visszamaradt olajos anyagot jeges víz (200 ml) és etil-acetát (200 ml) keverékébe öntjük. A keveréket vizes ammónia-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldó- 34 szert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Etil-2-(4-amino-6-klór pirímidin-2- il)-acetátot (8,1 g) kapunk világosbarna kristályok alakjában; olvadáspont 127 128 °C. ÍR i'míx'- 3250 3400, 1700, 1650, 1520- 1580. 1320. I 160 1210, 860, 840 0111“’. (2) Etil-2-(6-klór-4-formamiUo-pirimidin-2-il)-acelátot (olaj) állítunk elő a 4 (1) preparálásban leírt módon. ÍR : 2800 3 600, 1680 1 730, 1560, 1140- 1190, 1020 cm-1. NMR 5 ppm (CDCI3): 1,30 (311, t, J = 8 Hz); 3,92 (211, s); 4,23 (2H, q, J = 8 Hz); 8,3-9,3 (Hl, széles); 9,4-10,4 (211, széles). (3) Etil-2-(6-klór-4-formamido pirimidin-2-il)-acetát (2,3 g) és nátrium-acetát (0,93 g) 80 %-os etanollal készült oldatához 10% Pd/C katalizátort (0,2 g) adunk és a keveréket hidrogénatinoszférában környezeti hőmérsékleten 8 óráig keverjük. A reakciókeveréket leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és kevés vizet adunk és az eti]-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradt vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk A kapott olajos anyagot (2,2 g) oszlopkromatográfiával szilikagélen (40 g) tisztítjuk benzol/etil-acetát eluenst használva. Etil-2-(4-formamido-pirírnidin-2-il)acetátot kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában (1,3 g), olvadáspont 80-93 °C. ÍR v mix' : 1710, 1670, 1530, 1310, 1170, 840 cm 1. NMR S ppm (CD€13): 1,23 (3H, t, J=8 Hz); 3,78 (2H, s); 4,33 (2H, q, J=8 Hz); 6,5-8,3 (1H, széles); 8,37 (1H, d, J=5 Hz); 9,15 (1H, széles s); 9,45 (1H, széles s). (4) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-acetátot (7,0g) ecetsavban (34 ml) oldunk, az oldathoz çseppenként 15 perc alatt, keverés közben, 10 °C-on vízben (12 ml) oldott nátríum-nitritet (4,1 g) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 1 óráig és környezeti hőmérsékleten is 1 óráig folytatjuk. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és vizet (50 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és egymás után vízzel és dietiléterrel mossuk és szárítjuk- Kvantitatív kitermeléssel poraJakú etil-2-(4-formamido-piiimidin-2-il)-2-hldroxiimino acetátot kapunk, olvadáspont 164-180 °C (bomlás). NMR 8 ppm (DMSO-ds): 1,30 (3H. t, J=8 Hz); 4,40 (2H, q, J=8 Hz); 7,5 (1H, széles); 8,73 (111, d, J-6 Hz); 9,05 (1H, széles s), (5) Etil-2-(4-formamidO'plrimidin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetátot (7,0 g) melegítés közben dioxánban (200 ml) oldunk és az oldatot jeges fürdőben környezeti hőmérsékletre lehűtjük, majd dietü-éterben oldott diazometánt adunk hozzá és addig keverjük, amíg a jkilndulóanyagok teljesen elfogynak. A reakciókeverékeit bepárolva barna olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiával szilikagélen (140 g) tisztítunk, kifejlesztő oldószerként benzolt és eluensként benzol/etil-acetát (3:1) elegyet használva. Halványban« félszilárd etil-2-(4-formamido pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetátot (4,4 g) kapunk. ÍR 3500-3600 („váll”), 2900-3400, 1680-1740, 1560, 1500, 1250, 1020, 840 cm“1. NMR « ppm (CDCla): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz); 4,1? 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
