183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 (3H, s); 4,47 (2H, q, J = 8 Hz); 7,5-8,6 (1H, szeles); 8,73 (1H, d, J =6 Hz); 8,9 (1 H, széles). (6) Etil-2-(4-formarnido-pirimidin-2-iI)-2-metoxi-irnino-acetâtot (4,3 g) és lOn vizes nátrium-hidroxid-oldatot (6,1 ml) etanollal (100 ml) elegyítünk és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Keverés közben, fokozatosan tömény sósavoldatot adunk hozzá, ezáltal a keveréket pH 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, egymás után etanollal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér kristályos 2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat kapunk. IR r>(nujoi): 2500-3300, 1550-1650, 1240, 1000- 1040 cm 1. NMR 5 ppm (D20 - NaHC03): 4,05 (3H, s); 6,67 (1H, d, J=6 Hz); 8,18 (1H, d, J=6 Hz). A szűrletet és a mosóoldatokat egyesítjük és az oldószereket lepároljuk. A maradékot dietil-éterben elporítjuk. Szűréssel összegyűjtve és szárítva a fenti vegyület további mennyiségét állítjuk elő. (7) 2-(4-FoTmamido-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoecetsavat (barna por; olvadáspont 64-70 °C, bomlás) állítunk elő a 4 (1) preparálásban leírt módon. NMR S ppm (DMSO-d6): 4,02 (3H, s); 7,1-7,9 (1H, széles); 8,73 (1H, d, J=6 Hz); 8,9 (1H, széles). 9. preparálás (1) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-acetát (2,95 g), szelén-dioxid (1,73 g) és dimeiil-szulfoxid (30 ml) keverékét 50-52 °C-on 1 óráig és 70-72 °C-on 1/2 óráig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük környezeti hőmérsékletre és szűrjük, majd a leszűrt csapadékot etilacetáttal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és csökkentett nyomáson 100 °C alatt körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot vízbe (50 ml) öntjük és a keveréket 10 percig keverjük, majd szűrjük és a leszűrt csapadékot vízzel mossuk. A szűrtetet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pH 7-re állítjuk be. A keveréket etil-acetáttal és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, majd etil-acetát/etanol (2:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepárolva sötétsárga olaj alakjában etÖ-2-(4- forraanüdo-pirimidin-2-it)-g!ioxilátból és monohidrátjéből, azaz etil-2-(4-formamido-pirimidín-2-il) 2,2-dihidroxi-acetatból álló keverhet kapunk (2,4 g). (2) Eti!-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-acetát (2,95 g), szelén-dioxid (1,87 g) és N,N-dimetil-formamid (15 ml) keverékét 70 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük környezeti hőmérsékletre, szűrjük és a leszűrt csapadékot kevés N,N-chmetil-formamiddal mossuk. A szűrtetet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízbe (60 ml) öntjük és a keveréket 10 percig keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a keveréket pH 6-7-re állítjuk be, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A szűrtetet és a mosófolyadékot egyesítjük és egymás után dietil-éterrel és etÜ-acetáttal mossuk. A vizes keveréket nátriunvkloriddal telítjük, majd kloroform/ etanol (1 :1) elegyével (4X60 ml) extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (2,2 g) etil-acetái ban (10 ml) oldjuk és oszlopkromatográfiával szilika gélen (15 g) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A kapott olajos anyagot (1,5 g) kevés etil-acetátban oldjuk, majd diizopropiléterből kristályosítva etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)glioxilát és rnonohidrátja, azaz etil-2-(4-formamidopirimidin-2-il)-2,2-dihidroxi-acetát keverékéből álló halványsárga kristályokat (0,6 g) kapunk; olvadáspont 74-78 C. ÍR r-S1: 3200-3400, 1755, 1690-1710, 1595. 1580, 1280, 1250, 1215, 1135, 1100, 1030, 850 cm 1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,16 (1,8H, t, J = 7 Hz): 1,26 (1,2H, t, J = 7 Hz); 4,10 (1,2H, q, J=7 Hz); 4,42 (0,8H, q, J = 7 Hz); 6,97 (1,2H, széles s); 7,0-7,8 (1H, m); 8,64 (0,6H, d, J = 6 Hz); 8,90 (0,4H, d, 3=6 Hz); 8,8-9,6 (1H, m); 11,15 (1H, széles s). (3) A 6 (1) preparálás szerint kapott etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-íl)-glioxilát és rnonohidrátja keverékét etanolban (30 ml) oldjuk és jeges hűtés és keverés közben cseppenként In etanolos kálium-hidroxid-oldatot (11 ml) adunk hozzá, majd a keverést környezeti hőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket leszűrjük és a csapadékot egymás után kevés etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Barna por alakjában kálium-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-glioxilátot (0,4 g) kapunk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és körülbelül 15 ml térfogatra bepároljuk, majd a maradékhoz dietil-étert (20 ml) adunk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és egymás után kevés etanollal és dietil-éterrel mosva további halványbarna port kapunk, mely kálium-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-gltoxilát és rnonohidrátja keverékéből áll (0,8 g). Összes kitermelés: 1,2 g. IR vEJj®1: 3380, 3200, 1715, 1665, 1600, 1245, 940, 750 cm-1. NMR5 ppm (D20): 6,54 (1H, d, J=6 Hz); 6,74 (1H, d, J=6 Hz); 8,13 (lH.d, J=6 Hz); 8,24 (1H, d, J=6 Hz.). (4) O-mctil-hidroxil-amin-hidroklorld (0,25 g) metanolos (6 ml) oldatához keverés közben, környezeti hőmérsékleten kátium-2-(4-amino-pirirnidin-2-il)-glioxilát és rnonohidrátja keverékét adjuk és a keveréket 4 óráig keverjük. A reakciókeveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten áHni hagyjuk, szűrjük és a leszűrt csapadékot etanoHa! mossuk. A szűrtetet és a mosófolyadékokat egyesítve az oldószert lepátoljuk. A kapott olajos anyagot acél ónban (15 ml) elporltjuk és szűréssel összegyűjtjük. A kapott port egymás után acetonnal és dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. Halványbarna por alakjában 2-(4-amiflo-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (színizomer) (290 mg) állítunk elő. IR 3100-3400, 2500-2900, 1540-1660, 1250,990-1040 cm"1. NMR Ô ppm (D20 + NaHC03): 4,05 (3H, s); 6,63 (1H, d, J=6 Hz); 8,13 (1H, d, J=6 Hz). 10. preparálás (1) Metil-2-(6-formamido-6-klór-pirímidin-4-ll)-acetátot (kristályos) állítunk elő a 4-(l) preparálás szerint. 35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
