183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
183 008 2 IR v max* • 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm"1. NMR S ppm (DMSO-de): 1,47 (3H, d, J =7 Hz); 3,90 (1H, m); 4,83 (211, d, J = 5 Hz); 5,20 (1H, d, J=4 Hz); 5,23-5,66 (2H, ' m); 5,95 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 5,83 6,30 (1H, m); 6,60 (1H, d, J =6 Hz); 6,77 (1H, d, J = 7 Hz); 7,10 (111, d, J = 7 Hz); 7,93 (1H, t, J = 7 Hz); 9,93 (1H, d, J=8 Hz). (14) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás) IR PÎUÛSc11: 3350, 1780,1670 cm"1. NMR 5 ppm (DMS0-d6): 1,47 (3H, d, J=7 Hz); 3.58 (211, t, J =2 Hz); 3,87 (1H, m); 4,88 (1H, d, J = 2 Hz); 5,17 (1H, d, J =4 Hz); 5,93 (1H, dd, J =4 Hz, 8 Hz); 6.58 (111, d, J=6 Hz); 6,66 (111, d, J =8 Hz); 6,70 (1H, d, J =8 Hz); 7,68 (1H, t, J = 8 Hz); 9,77 (1 H, d, J=8 Hz). (15) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluore toxi-imino)-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás). IR rC«': 3400,1780,1690 cm1. NMR ő ppm (DMSO-d6): 3,72 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 4,66; 4,92 (2H, AB-q, J=9 Hz); 5,17 (1H, d, J=4 Hz); 5,83 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,32 (1H, d, J=8 Hz); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz); 7,55 (1H, t, J=8 Hz); 9,6F (1H, d, )=8 Hz). (16) 7- [2-(6-Amlno-piridin-2-il)-2-fenoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 145—147 °C (bomlás). IR v m11^1 : 3200,1760, 1690,1670 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-de): 1,50 (3H, d, J=7 Hz); 3,90 (1H, m); 5,23 (1H, d, J=4 Hz); 6,05 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (1H, d, J=6 Hz); 6,73 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,00-7,50 (5H, m); 7,63 (1H, d, J=7,5 Hz); 9,88 (lH,d,J=8 Hz). (17) 7- [2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-167 °C (bomlás). IR 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm"1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, széles s); 3,90 (3H, s); 3,97 (3H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,17 (III, d, J=5 Hz); 5,82 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,57 (1H, d, J=9 Hz); 7,67 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz); 8,03 (1H, d, J=2 Hz); 9,73 (1 H, d, J =8 Hz). (18) 7-[2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-imlno-acetamidoj -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem- 4-karbonsav (anti-izomer), olvadáspont 153-155 °C (bomlás). IR v 31: 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm 1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,97 (6H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,17 (1H, d, J = 5 Hz); 5,72 (111, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,62 (1H, d, J=9 Hz); 7,75 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz); 8,25 (1H, d, J = 2 Hz); 9,25 (1H, d, J=8 Hz). (19) 7-[2-(6-Amino-3-klór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 155—160 °C (bomlás). IR J'maí1: 3100-3350, 1790, 1670, 1550, 1380, 1235, 1040 cm '. NMR 6 ppm (DMSO-d5): 3,70 (2H, m); 3,94 (3H, s); 4,03 (3H, s); 4,21; 4,37 (211, AB-q, J = 14 Hz); 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,80 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,97 (1H, d, J = 10 Hz); 7,80 (1H, d, J=1U Hz); 7,50-9,00 (2H, m); 9,70 (1H, d, J = 8 Hz) . (20) 7-[2-(6-Amino-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 139— 144 °C (bomlás). IR v mai1: 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 cm"1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, m); 3,98 (6H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,17 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,81 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 7,87 (1H, s); 7,50-8,20 (2H, m); 9,43 (1H, d, J=8 Hz). (21) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 164-171 °C (bomlás). (22) 7- [ 2 - (4 -Amino - pirimidin -2- il) -2 metoxi - iminoace tamido] - 3 - ( 5 - me til -1,3,4 - tia- diazol - 2 - il - tiometil) • 3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 161- 167 °C (bomlás). (23) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imlno* acetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 149-159 °C (bomlás). 14. példa (1) N,N-dimetil-formamid (12 ml) és foszforilklorid (1,84 g) keverékét környezeti hőmérsékleten 30 percig keveijük. A keverékhez -5 °C és 0 °C között metilén-kloridot (12 ml) és 2-etoxi-imino-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) (1,91 g) adunk, majd a reakciókeveréket 1 óráig a fenti hőmérsékleten keverjük. Másik edényben 7-amino-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (4,36 g) és trimetil-szililacetamidot (12 g) metilén-kloridhoz (120 ml) adunk és addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük -10 °C-ra és hozzáadjuk a fenti előállított aktivált savoldathoz. A reakciókeveréket 40 percig 0 °C-on keverjük, majd hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldÓrzsölve 7-[2- etoxi-imino-2-(4-formamldo-pirimidin-2-il)-acetamido]-3- (l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (3,6 g) kapunk amorf csapadék alakjában. ÍR : 3250, 1780, 1660, 1570 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,30 (311, t, J=7 Hz); 3,72 (2H, széles s); 4,27 (2H, q, J=7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
