183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 Hz); 4,30; 4.57 (2H. AB-q, J = 13 Hz); 5,18 (1H, d. J =5 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7,1 7,5 (1H, m); 8,67 (1H, d, J =6 Hz); 8.9 9,2 fl H, m); 9,45 (1H, d, J =8 Hz); 9,52 (1H, s); 11,10(lH,d,J=7 Hz). A következő vegyületeket a 14-(1) példában leírt eljárással állítjuk elő: (2) 7-[2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-propoxiimino-ace tamido]-3-(l,3,4-tia-diazoi-2-il-tionie til)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 170 175 °C (bomlás). IR ^ : 3250, 3100, 1780, 1710, 1670, 1615, 1580 cm 1. NMR S ppm (DMSO-d6): 0,93 (3H, t, J = 7 Hz); 1,4-1,9 (2H, m); 3,72 (2H, széles s); 4,20 (2H, t, J = 7 Hz); 4,33; 4,58 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 5,20 (1H, d, J=6 Hz); 5.92 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 7,0-7,7 (1H, m); 8,67 (lh, d, J =6 Hz), 8,8-9,2 (1H, m); 9,47 (H, d, J 8 Hz); 9,53 (1H, s); 11,23 (III, d, J = 6 Hz). (3) 7-[2-Allil-oxj-imino-2-(4-formamido-pjrimidin-2-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem- 4 karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 130 133°C (bomlás). IR «'S»?1: 3250,1780, 1720, 1660, 1570cm-1. NMRÔ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 4,80 (2H, d, J = 5 Hz); 5,20 (1H, d, J = 5 Hz); 5,1-5,6 (2H, m); 5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 5,7-6,3 (1H, m); 7,0-8,7 (1H, m); 8,68 (1H, d, J=6 Hz); 8,8 -9,3 (1H, m); 9,53 (1H, d, J =8 Hz); 9,57 (!H, s); 11,23 (Ili, d, J = 6 Hz). (4) 7- [2-Benzil-oxi-imino-2-(4-formamido-pirimidin- 2 - il) - ace tamido] - 3 - ( 1,3,4 - tia - diazol -2- il - tiome til) -3 -cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 143-145 °C (bomlás). IR ^“x1 : 3300, 1785, 1720, 1670, 1575 cm'1. NMRÔ ppm (DMSO-d6): 3,63 (2H, széles s); 4,28; 4,52 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,13 (1H, d, J =5 Hz); 5,27 (2H, s); 5,85 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 7,32 (5H, s); 7,2-7,6 (1H, m); 8,60 (1H, d, J=6 Hz); 8,8-9,2 (1H, m); 9,52 (1H, s); 9,55 (1H, d, J=8 Hz); 11,30 (1H, d, J=6 Hz). (5) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-ifninoacetamido] -3- [( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometiI]-3-cefem- 4 karbonsav (szín-izomer). IR 3300, 1785, 1700-1670, 1580, 1380, 1260,815 cm"1. NMR5 ppm (DMS0-d6); 3,72 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,20; 4,50 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 4,9-6,6 (6H, m); 6,85-9,42 (5H,m); 10,5(111, m). (6) 7-[2-(2,2,2-Trifluor-etoxi-imino)-2-(6-formamidopiridin-2-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), amely 120 °C-on kezd bomlani. IR v^; 3310,1788,1718,1673 cm"1. NMR Ô ppm (DMSO-d6): 2,00 (3H, s); 3,53 (2H, széles s); 4,5-5,0 (4H, m); 5,15 (1H, d, J=5 Hz); 5,88 (Hi, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,7-8,1 (311, m); 9,27 (1H, széles d. J=10 Hz); 9,62 (111, d, J = 8 Hz); 10,40 10,85 (lH.m). (7) 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)ace tamido]-3-(5-lerc-butoxi-karbonil-amino-metil-t ,3,4- tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 170-180 °C (bomlás). IR ^max • 3300, 1788, 1720 -1680 cm"1. NMRÔ ppm (DMSO-d6). 1,43 (911, s); 3,72 (2H, széles s); 4,1—4;9 (611, m); 5,1-6,3 (5H, m); 6,75-8,1 (3H, m); 9.1-9,5 (1H, m); 9,58 (1H, d, J=8 Hz); 10,4-10,8 (1H, m). (8) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-propargil-oxiimino-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 152-156 °C (bomlás). IR vmax’ : 3300,1780,1670,1580 cm"1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,5 (1H, m); 3,7 (2H, m); 4,25; 4,62 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 4,8 (2H, m); 5,17 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,22 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 7,0-9.4 (2H, m); 7,5 (1H, d, J=7 Hz); 7,85 (1H, t, J = Hz); 9,57 (1H, s); 9,4-9,5 (1H, m); 10,6 (lH,m). (9) 7-[2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tetrazololl 5-b]piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4 karbonsav (szín-izomer) IR vmax' : 3250, 1780, 1710, lö8U, 1570 cm'*, (10) 7-[2-(4-Formamido-pirimidtn-2-il)-2-metoxíimino-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 150-154 °C (bomlás). IR »mi? ■ 3250, 1780. 1700,1670, 1590 cm"1. NMRŐ ppm (DMSO-d6); 2,05 (311, s); 3,68 (2H, széles s); 4,00 (3H, s); 4,73; 5,00 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 5,20 (1H, d, J =4 Hz); 5,90(1 H, dd, J=4Hz, 8 Hz); 7,40 (1H, széles s); 8,68 (1H, d, J = 5 Hz); 9,07 (1H, széles s); 9,53 (1H, d, J=8 Hz); 11,23 (1H, d, J=8 Hz). (11) N,N-dimetiI-formamid (14 ml) és foszforilklorid (2,5 g) keverékét 40 °C-on 30 percig keveijük. A keverékhez -20 °C-on metilén-kloridot (14 ml) és 2-(2,2-diklór-acetoxi-imino)-2-(6-formamido-piridin-2-il)ecetsavat (szín-izomer) (5,3 g) adunk, majd a reakciókeveréket 30 percig -15 °C és -10 °C között keverjük. Külön edényben 7-amino-3-[(l-hexil-lH-tetrazol-5- il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (5,89 g), trimetil-szililacetamid (16 g) és metilén-kíorid (150 ml) keverékét addig melegítjük, amíg áttetsző oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük -15°C-ra és egy adagban hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz. A reakciókeveréket -15-0 °C-on 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakciókeverékből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot (150 ml) és vizet (100 ml) adunk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH t 3-ra állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra párolva barnás olajat kapunk. Az olajat háromszor dietil-éterrel (70 ml) mossuk és diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Poralakú 7-[2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3- [ ( I - hexil-111-tetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; olvadáspont 74-84 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
