183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 amido]-3-metil-3-ccfem-4-karbonsav-linlroklorid (színizomer), olvadáspont 195 198 °C Hunnlás). IR : 3100, 1780, lh82, 1668, 1260, 1050 cm”1. NMR5 ppm (DMSO-d6): 2,07 (311, s); 3,35; 3,70 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,11 (3H, s); 5,18 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,77 (1H, dd, J =4,5 Hz, 8 Hz); 6,80 (1H. d, J=8 Hz); 7,20 (111, d, J =9 Hz); 7,98 (1H, dd, J =8 Hz, 9 Hz); 9,95 (1H, d, J = 8 Hz); 6- 9,3 (2H, m). (11) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-iniino-acetamido] -3( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165—170 °C (bomlás). IR t'Ä'- 3300,1760,1680 cm NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,68 (2H, széles s); 3,93 (311, s); 4,30 (211, széles s); 5,13 (1H, d, J =4 Hz); 5,83 (1H, dd, J =4 Hz, 9 Hz); 6.48 (1H, d, J = 8 Hz); 6,93 (1H, d, J =8 Hz); 7,43 (1H, t, J = 8 Hz); 9,37 (1H, d, J=9 Hz). (12) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer), olvadáspont 190—195 °C (bomlás). IR vmax' • 3400,1780,1720,1670 cm*1. NMR ő ppm (DMSO-ds): 3,60; 3,44 (2H, AB-q, J = 17 Hz); 3,88 (3H, s); 4,62; 4,88 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,13 (1H, d, J =4 Hz); 5,80 ( 1 H, dd, J =4 Hz, 9 Hz); 6.48 (1H, d, J =8 Hz); 6,88 (1H, d, J=8 Hz); 7,42 (1H, t, J=8 Hz); 9,44 (1H, d, J=9 Hz). ( 13) 7- [2-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-metoxi-iminoace t amido] -3 -( 1 -metil-1 H-tet rázol- 5-il)-tiome til-3-ce fem-4-karbonsav, olvadáspont 181 — 182,5 °C (bomlás). IR ^max' • 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525,1043 cm’. NMRSppm (DMSO-d6): 3,68 (2H, széles s); 3,90 (3H, s); 3,93 (3H, s); 4,25; 4,33 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,12 (1H, d, J = 5 Hz); 5,82 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,85 (1 H, d, J = 5 Hz); 8,27 (1H, d, J^=5 Hz); 9,50 (1H, d, J=8 Hz). (14) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-etoxi-jmino-acetamido] -3 -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás). IR «'mix': 3380,3240,1780,1670cm"*1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7 Hz); 3,64; 3,76 (2H, AB-q, J=18 Hz); 3,95 (3H, s); 4,18 (2H, q, J=7 Hz); 4,24; 4,38 (2H, AB-q, J=14 Hz); 5,15 (1H, d, J = 5 Hz); 5,84 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,50 (1H, d, J=8 Hz); 6,90 (1H, d, J=8 Hz); 7,43 (1H, t, J=8 Hz); 9,46 (1H, d, J=8 Hz). ( 15) 7-[2-(6-Trifluor-acetamido-piridin-2-il)-2-metoxiimtno-acetamidol-cefalosporánsavat (szín-izomer) (8,57 mg) vízben (6 ml) oldott nátrium-acetáthoz (857 mg) adunk és szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal (5 ml) mossuk, 10%-os sósavoldattal pll 4-re állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. Az oldatot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának 7!34ra pároljuk be, „Diaion HP-20” (Mitsubishi Chemical industries Ltd.) makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán kromalografáljuk és 10%-os izopropanollal eluáljuk. Az eluátuinot liofilizálva 7-[2-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acelarnido]-cefalosporánsavat (színizomer) (130 mg) kapunk halványsárga por alakjában; az olvadáspont 155-161 °C (bomlás). IR i^®1: 3350-3220. 1780, 1740, 1680-1655, 1380,1040 cm ’. NMR Ô ppm (DMSO-d6): 2,00 (2H, s); 3,5 (2H, széles s); 3,88 (3H, s); 4,67; 5,04 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,15 (111, d, J=5 Hz); 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 6,45 (1H, d, J=8 Hz); 6,88 (1H, d, J =8 Hz); 7,43 (111, t, J =8 Hz); 9,4 (1H, d, J=8 Hz). 3. példa 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tioinetíI-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,12 g) 98%-os hangyasavban (11 ml) oldunk és szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldathoz metanolt (20 ml) és tömény sósavoldatot (0,3 ml) adunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet (25 ml) adunk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az oldat pH)át 3-4-re állítjuk be. Az oldatot „Diaion HP-20” (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) makiopórusos nem-ionos adszorpciós gyantán kromatografáljuk, eluensként vizes metanolt használunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk. 7-[2- (6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido)-3-(5- amino-metiL 1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (0,48 g) kapunk; olvadáspontja 248-251 °C (bomlás). IR •'2&1: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm 1. NMR 8 ppm (DMSO-ds): 3,53 (2H, széles s); 3,88 (3H, s); 4,35 (4H, széles s); 5,05 (1H, d, J=5 Hz); 5,75 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,48 (1H, d, J=8 Hz); 6,88 (1H, , d, J=8 Hz); 7,43 (1H, t, J=8 Hz) 4. példa ( 1 ) 4-Nitro-benzil-7- {2-(6-formamido-pirid»n-2-ll)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (540 mg) tetrahidrofurán (10 ml), metanol (5 ml), ecetsav (0,075 ml) és víz (0,75 ml; elegyében oldunk és hozzáadunk 10% Pd/C katalizátort (216 mg). A keveréket szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 5 óráig redukáljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A katalizátor leszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etií-acetátot és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oidatot adunk és a vizes réteget elválasztjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. 7- [2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-lminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (300 mg) kapunk, olvadáspontja 202-204 °C (bomlás). IR C»: 3250, 3200, 1780, 1720, 1660 cm"*1. NMR« ppm (DMSO-d6 + D20): 3,56 (2H, széles d); 3,96 (3H, s); 5,13 (1H, d, J=5 Hz); 5,91 (1H, d, J=5 Hz); 6,46 (1H, m); 6,85-8,00 (3H, m). (2) 4-Nitro-benzil-7-Í2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
