183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására
poüfoszfát, dietilfoszforkloridit, íoszforoxiklorid, fos/.fortriklorid, foszforpentaklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, N-etil-7-hidroxibenzizoxazolium-fluoroborát, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfanát, l-(p-klórbenzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotríazol- (az ún. Willsmeyer-reagens, például (klórmetilénVdimetjlammónium- Tcioríd (melyet dTnietiííormamid és tionilklorid vagy foszgén reakciójával állítunk elő-), dimetilformamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított vegyület és ezekhez hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót végezhetjük valamely szervetlen vagy szerves bázis, például valamely alkálifémhidroxid, alkálifémhidrogénkarbonát, alkálifémkarbonát, alkálifémacetát,' tri-(róvidszénláncú>alkilamin, piridin, N-(rövidszénláncúj-alkilmorfolin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilbenzilamin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilanilin és ezekhez hasonlók jelenlétében is. Ha a bázis vagy kondenzálószer folyadék, azt oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem lényeges; a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióban az I. általános képletű vegyület színizomeijét előnyösen úgy kapjuk, hogy a II. általános képletű vegyületet a 111. általános képletű kiindulási vegyület szín-izomerjével reagáltatjuk. A reakcióban a III. általános képletű vegyület R1 aminocsoportja védett aminocsoporttá alakítható át, mely esetben olyan I. általános képletű vegyületet nyerünk, ahol R1 védett aminocsoport, és az R2 acilcsoport a reakció során a reakciókörülményektől függően hidrogénatommá alakítható át, mely változat ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. 2. eljárásváltozat Az Ib. általános képletű vegyületeket vagy azok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely la. általános képletű’ vegyület vagy annak sója védett karboxilcsoportjáról lehasítjuk a védőcsoportot. Az I. általános képletű vegyület sója valamely savaddíciós só lehet, melyeket a II. általános képletű vegyületek esetében ismertettünk. A reakciót bármely hagyományos eljárással, például hidrolízissel, redukcióval vagy ezekhez hasonlóakkal végezhetjük. Abban az esetben, ha a védőcsoport észter, a védőcsoportot hidrolízissel távolíthatjuk el. Hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében végezhetünk. Előnyös bázis például valamely szervetlen vagy szerves bázis, például valamely alkálifém, például nátrium-, kálium, valamely alkáliföldfém, például magnézium, kalcium, ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, a trialkilaminok, például trimetilamin, trietilamin, stb., a pikolin, 1,5-diazabiciklo-[4,3,0]-non-5-én, 1,4-diazabiciklo [2,2,2] oktán, l,8-diazabiciído[5,4, Ojundecén-7, vagy ezekhez hasonlók. Alkalmas sav például valamely szerves sav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, stb., vagy valamely szervetlen sav, például sósav, hidrogénbromid, kénsav, stb. A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban vagy etanolban, ezek elegyében vagy bármely más olyan oldószerben végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja. Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként. A reakció-hőmérséklet nem meghatározó tényező; a reakciót általában hűtés közben vágy melegítés közben végezzük. 6 A reakciót előnyösen olyan esetben alkalmazzuk a védőcsoport lehasítására, amikor az 4 nitrobenzil, 2-jód etil, 2,2,2-triklóretilcsoport, vagy ezekhez hasonlóak. A redukcióhoz alkalmazhatjuk például valamely fém, például cink, cinkamalgám, stb., vagy valamely króm vegyület sója, például krómklorid, krómacetát, stb., és valamely szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, propionsav, sósav, stb, kombinációját. Végezhetünk hagyományos katalitikus redukciót valamely önmagában ismert fémkatalizátor, például palládium-szén-katalizátor jelenlétében. 3. eljárásváltozat Az Id. általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 1c. általános képletű vegyületet vagy annak sóját valamely IV. általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az Ic. általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket a II. általános képletű vegyületnél ismertettünk. A IV. általános képletű vegyület megfelelő reakcióképes származéka például valamely fémsó, így például valamely alkálifémsó, például nátrium vagy káliumsó, vagy ezekhez hasonlók. A reakciót oldószerben, például vízben, foszfátpufferben, acetonban, kloroformban, nitrobenzolban, metílénkloridban, etilénkloridban, dimetilformamidban, metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dimetil szulfoxidban, vagy bármely olyan más oldószerben végezhetjük, mely a reakciót nem befolyásolja; előnyösen olyan oldószerekben, melyek erősen poiárosak. Ezek közül az oldószerek közül a hidrofilek vízzel alkotott elegyként is alkalmazhatók. A reakciót előnyösen semleges körüli pH-értéken végezhetjük. Ha az Ic. vagy IV. általános képletű vegyületet szabad formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis, például szervetlen bázis, például alkálifémhidroxid, alkálifémkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonát, szerves bázis, például trialkilamin vagy ezekhez hasonlók jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem meghatározó tényező; a reakciót általában szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben végezzük. Ez a reakcióvá]tozat magában foglalja azt a megvalósítási változatot is, amikor a védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk a reakció során. 4. eljárásváltozat Az If. általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy ?e. általános képletű vegyületben, vagy annak sójában az aminocsoportban lévő védőcsoportot lehasítjuk. Az le. általános képletű vegyület megfelelő sója valamely fémsó, ammóniumsó vagy valamely szerves aminnal alkotott só, melyeket a fentiekben már ismertettünk. A lehasitási reakciót önmagában ismert módszerekkel, például hidrolízissel vagy redukcióval végezzük; abban az esetben, ha az le. általános képletű vegyületben a védőcsoport acilcsoport, a vegyületet valamely iminohalogénező szerrel reagáltatjuk, majd valamely íminoéterező szerrel, és kívánt esetben a keletkezett vegyületet hidrolizáljuk. A hidrolízishez alkalmazhatunk valamely savat vagy bázist vagy hidrazint, és ezekhez hasonlókat. Ezeket a módszereket aszerint választjuk meg, hogy ntilyen a védőcsoport természete. A fenti módszerek közül az egyik előnyös és álta' uo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
