183006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3-cefem- és -cefa-4-karbonsav-származékok előállítására
I 183 006 2 lánosan használt módszer a savas hidrolízis. Ezt abban az esetben használjuk, hogyha az eltávolítandó védőcsoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxikarbonilcsoport, terc-pentiloxikarbonil- vagy terc-butoxikarbonilcsoport, alkanoilcsoport, például formilcsoport, cikloalkoxikarbonilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxikarbonilcroport, például benziloxikarbonil- vagy szubsztituált benziloxikarbonilcsoport, szubsztituált feniltiocsoport, szubsztituált aralkilidéncsoport, szubsztituált alkilidéncsoport, szubsztituált cikloalkilidén-csoport, aril-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, például benzil- vagy tritilcsoport, vagy ezekhez hasonlók. Megfelelő sav, valamely szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, ptoluol-szulfonsav, sósav és ezekhez hasonlók; előnyös savak például a hangyasav, trifluorecetsav vagy a sósav. E reakció során alkalmazott savat a Sehasítandó védőcsoport természete szerint választjuk meg. Ha a lehasítási reakciót savval végezzük, azt oWószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Megfelelő oldószer valamely általánosan alkalmazott szerves oldószer, víz, vagy ezek elegyei. Ha a trifluorecetsavat használjuk, a hasítási reakciót előnyösen anizol jelenlétében végezzük A hidrazin jelenlétében végzett hidrolízist előnyösen olyan védőcsoportok lehasítása esetén alkalmazzuk, mint például a szukcinil- vagy ftaloilcsoport. A bázissal történő hidrolízist előnyösen aciksopottok lehasítására használjuk, mint például halogénaíkanoil, például diklóracetil- vagy trifluoracetilcsoport lehasítására. Előnyös bázis például valamely szervetlen bázis, például valamely aikáiifémhidroxid, például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxid, például magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid, alkálifémkarbonát, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, alkáliföldfémkarbonát, például magnéziumkarbonát vagy kalciumkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonát, például nátriumhidrogénkarbonát vagy káüumhidrogénkarbonát, alkálifémacetát, például nátriumacetát vagykáliumacetát, alkáliföldfémfoszfát, például magnéziumfoszfát, kalciumfoszfát, alkáiifémhidrogénfoszfát, például dinátriumhidrogénfoszfát, dikáliumhidrogénfoszfát vagy ezekhez hasonlók, vagy valamely szerves bázis, például valamely trialkilamin, trimetilamin, trietilamin, pikolin, N-metllpirrolidin, N-metilmorfolin, l,5-diaizabiciklo[4,3,0]non-5-én, l,4-diazabiciklot2,2,2]oktán, l,5-diazabiciklo{5,4, 0]undecén-5- vagy ezekhez hasonlók. A bázikus hidrolízist általában víz, valamely szerves oldószer vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A védőcsoportok közül az acilcsoportokat általában valamely fenti hidrolízissel vagy bármely más, önmagában ismert hidrolízis-módszerrel hasítjuk le. Abban az esetben, ha az acilcsoport halogénszubsztituált, alkoxikarbonilcsoport vagy 8-ldnoliloxikarboniicsoport, ezeket valamely nehéz fémmel, például rézzel, cinkkel vagy hasonlókkal történő kezeléssel hasíthatjuk le. A reduktív lehasítást általában olyan védőcsoportok esetében használjuk, mint például a halogénalkoxikarbonilcsoportok, például a triklóretoxikarbonilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxikarbonilcsoport, például benziloxikarbonil, szubsztituált benziloxikarbonilcsoport, 2-piridilmetoxikarbonilcsoport és ezekhez hasonlók. Előnyös redukció például valamely alkálifémbórhidridde], például nátriumbórhidriddel véglett redukció, vagy ezekhez hasonlók. A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, s az, az, amin-védőcsoport természetétől függ, valamint az, alkalmazott lahasítási módsz.ertöl. A fenti reakciókat előnyösen enyhe körülmények köz,ött, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhén emelt hőmérsékleten végezhetjük. A fenti reakciók körébe tartoznak azok a változatok is, melynek során vagy a reakcióelegy utólagos kezelése során az R2 és/vagy R3 védett karboxilcsoportokat valamely szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át. 5. eljárásváltozat Az Íj. áltános képletű vegyöleteket vagy azok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely Ii. általános képletű vegyületről vagy sójáról az amino-védőcsoportot lehasítjuk. Az Ii. általános képletű vegyület megfelelő sója valamely, a II. általános képletű vegyületek esetében említett só lehet. A lehasítási reakciót a fentiekben a 4. eljárásváltozatban megadott módszerekkel végezhetjük. A fenti eljárás magában foglalja azon változatokat is, melynek során valamely R4 heterociklusos- tio-(rövidsz.énláncú)-alkíf csoport szubsztituenseként álló védett amino-(rövió szénláncúj-alkilcsoportot amino-(rövidszénláncú)-aíkilcsoporttá alakítunk át. 6. eljárdsvdllűMt Az II. általános képletű vegyületet vagy sóját ügy állíthatjuk elő, hogy valamely Ik. általános képletű vegyűtetről vagy sójáról lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot. Az Ik. általános képletű vegyület előnyös sói megegyeznek a fentiekben a II. általános képletú'nél megadottakkal. A jelen hasítási reakció a II. eljárásváltozatban megadott módszerek szerint végezhető. A fenti eljárás magában foglalja azokat a megvalósítási változatokat is, melynek során valamely R4 heterociklusos- tio-(rövidszénláncú)-alkilcsoport szubsztituenseként álló védett amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoporttá alakítunk át. 7. eljárásváltozat Az In, általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely lm. általános képletű vegyületet vagy sóját észterezünk. Az lm. általános képletű vegyületek valamely megfelelő sója ugyanaz lehet, melyeket az II. általános képletű vegyületek esetén már felsoroltunk. A reakciót úgy végezzük, hogy valamely lm. általános képletű vegyületet vagy sóját észterezőszerrel reagáltatunk. Alkalmas észterezőszer valamely X—R8 (XVII) általános képletéi vegyület, ahol R8 és X a fentiekben megadott. A fenti reakciót előnyösen oldószerben, például dimetilformamidban, piridinben, hexometilfoszfortriamidban vagy bármely más olyan oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja. Abban az esetben, ha az lm. általános képletű vegyületet szabad sav formájában végezzük, a reakciót előnyösen valamely fentiekben megadott bázis jelenlétében végezzük. 5 10 ; 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
