182994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-ciano-(fenoxi-benzil)-2-(4-klór-fenil) izovaleriánsav-származékok előállítására
1 182 994 2 A fenvalerát Aa előnyösen állítható elő az A és B eljárás kombinálásával az alábbi módon: (1) a fenvalerát Aa-ra nézve túltelített fenvalerát A oldathoz fenvalerát Aa vagy fenvalerát Bß oltókristályt adunk, ekkor a fenvalerát Aa kikristályosodik; (2) az (1 ) lépésben kapott fenvalerát Aa kristályokat az anyalúgtól megfelelő művelettel, például szűréssel elkülönítjük; 3. a (2) lépésben kapott anyalúgot vagy az anyalúg betöményítésével a fentiekben leírt módon előállított, fenvalerát Aß-ban gazdag fenvalerát A-t izomerizáljuk úgy, hogy az anyalúgot protontartalmú oldószerben, így például rövidszénláncú alkoholban vagy egy protontartalmü oldószert tartalmazó oldószerelegyben előnyösen bázikus anyag jelenlétében feloldjuk vagy pedig az anyalúgot bázikus katalizátor jelenlétében oldjuk fel a megfelelő oldószerben; 4. a (3) lépésben izomerizált fenvalerát A-ból túltelített oldatot állítunk elő, hogy ezt az oldatot újból az (1) lépésben leírt eljárás szerint kezeljük, a túltelített oldatot például az oldat betöményítésével (azaz az oldószer ledesztillálásával), az oldathoz további fenvalerát A mennyiség hozzáadásával vagy az oldat lehűtésével állíthatjuk elő. A C és D eljáráshoz minden olyan oldószer felhasználható, amelyben a fenvalerát A könnyen oldódik, és amely a fenvalerát Aa-t csak mérsékelten kis mennyiségben oldja. Előnyös oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, így például a metil-alkohol vagy etil-alkohol és a rövidszénláncú alkoholok elegyei. Alkalmas oldószeiek még például az alifás szénhidrogének, így a pentán, hexán vagy heptán, az aliciklusos szénhidrogének, így a ciklohexán vagy a metil-ciklohexán, ezeknek az oldószereknek az elegyei, ezek közül az oldószerek közül legalább egynek egy aromás szénhidrogénnel, így például benzollal, toluollal vagy xilollal alkotott elegyei, és ezeknek a szénhidrogéneknek (vagy ezek elegyeinek) rövidszénláncú alkoholokkal készített elegyei. Aromás szénhidrogéneket és acetonitrilt önmagában nem alkalmazhatunk, mert ezekben a fenvalerát Aa igen nagy mértékben oldódik. A rövidszénláncú alkoholok közül a metilalkohol és az etil-alkohol alkalmazása előnyös, legelőnyösebb a metil-alkohol. Metil-alkohol alkalmazása esetén előnyös, ha annak víztartalma 5 s% alatt van. lzopropil-aikohol vagy víztartalmú izopropil-alkohol felhasználása esetén jó eredmény nem érhető el. A reakció során nyert kristályos anyag kitermelésének és a kristályosodás sebességének a szempontjából megfelelő, ha az oldatban a fenvalerát A koncentrációja 1—90 súlycr, előnyösen 20—70 súly%. Bázikus katalizátorként nitrogéntartalmú bázisokat, foszfortartalmú bázisokat, erős bázisokat és a bázikus ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk. Ilyen bázikus anyagok például az alábbiak: ammónia; alifás aminok, így a metil-amin. etil-amin, n-propil-amin, n-butil-amin, n-pentil-amin. dietil-amin, di-(n-propil)-amin, di(n-butil)-amin. trietil-amin, tri-(n-propil)-amin, tri-(nbuti))-amin. ciklohexil-amin és etanol-amin; aromás aminok. igy az anilin, 1-naftil-amin és a 2-naftil-amin; kvaterner ammóniumsók, így a tetrametil-ammóniumhidroxid. tetraetil-ammónium-hidroxid és a tetra-(n-propil)-ammónium-hidroxid; nitrogéntartalmú heterociklikus vegyületek, így a piridin, kinolin, pirrolidin és a piperidín; foszfortartalmú bázisok, így a trifenil-foszfin és a tri-(n-butil)-foszfin; erős bázisok, így az alkálifémvagy az alkáliföldfém-hidroxidok (azaz nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid); alkálifém- vagy alkáliföldfémalkoholátok (azaz nátrium-metilát vagy nátrium-e tilát); alkálifém- vagy alkáliföldfém-amidok (azaz nátrium-amid vagy magnézium-amid), és az alkálifém- vagy alkáliföld - fém-hidridek (azaz nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid); és bázikus ioncserélő gyanták (azaz DOWEX 2X8 vagy AMBERLITIR-45). Ezek közül a bázisok közül a kristályos anyag kitermelésének szempontjából előnyös, ha ammóniát vagy aminokat alkalmazunk, a legelőnyösebb az ammónia és a trietil-amin alkalmazása. A katalizátor megfelelő mennyisége a fenvalerát A mennyiségére számítva körülbelül 0,01 — 100 mól%, előnyösen 0,1—50 mól%. A kristályos anyag kitermelésének és a kristályosodás sebességének szempontjából a megfelelő izomerizációs hőmérséklet-tartomány körülbelül -50°C és 50°C közötti, előnyösen —30°C és 15 °C közötti. Előnyös, ha az izomerízáció ideje alatt keverjük az oldatot, bár ez nem alapvető követelmény. A C és D eljárásoknál alkalmazott fenvalerát A a fenvalerát Aa-t és a fenvalerát Aß-t bármilyen arányban tartalmazhatja. A következő példák a találmányt még részletesebben szemléltetik, ezek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Ezekben a példákban az alkohol-rész (R) és (S) izomerjét gázkromatográfiás módszerrel, a következő körülmények között vizsgáltuk: Oszlop: 10%-os szilícium DC—QF—1 3 mm 0 x 3,0 m (bevont Chromosorb AW-DMCS-en). Oszlop hőmérséklete: 245 °C. A párologtató fülke hőmérséklete: 250 °C. Nitrogéngáz nyomása: 2,0 kg/cm2 A fenti reakciókörülmények között az (S) izomer (fenvalerát Aa) retencióideje körülbelül 43 perc, és az (R) izomer (fenvalerát Aß) retencióideje körülbelül 38 perc. Az eljárás szerint az (R) sav-részt tartalmazó észterek retenciós ideje természetesen ennek fordítottja, vagyis az (S) alkohol-részt tartalmazó észter (fenvalerát Ba) retenciós ideje ugyanaz, mint a fenvalerát Aß retenciós ideje, és az (R) alkohol-részt tartalmazó észternél (fenvalerát Bß) ugyanaz, mint a fenvalerát Aa-nál. Így, ha. az (R) sav-részt tartalmazó észter a felhasznált fenvalerát A-ban bizonyos arányban van jelen, akkor a fentiekben ismertetett izomerek mindegyikének csúcsértéke körülbelül ilyen arányban fedi ezek enantiomorf változatának csúcsértékét. A fenvalerát A sav-részének az optikai tisztaságát a következő módon határoztuk meg: a fenvalerát A-t etilalkoholban, katalizátorként platina-oxidot alkalmazva hidi 'géneztük, és ily módon az (S)-2-(4-klór-fenil)-izovabriánsavat kaptuk, amelyet azután tionil-klorid felhasználásával savkloriddá alakítottunk át. A savkloridot 1-mentollal 1-mentol-észterré alakítottuk. Az így kapott két diasztereoizomer közötti arányt gázkromatográfiás módszerrel határoztuk meg és kiszámítottuk a sav-rész optikai tisztaságát. 1. példa Kiindulási anyagként olyan fenvalerát A-t használunk, amelyben a jelenlevő alkohol-rész 50,5%-os csúcsértékben (R) izomerből és 49,5%-os csúcsértékben (S) izomerből áll, és amelyben a sav-rész optikai tisztasága 92,8%-os. (Azokban a példákban, ahol másképp nem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
