182989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-pirazolidinil)-benzamid-származékok előállítására
1 182 989 2 prekurzorokból is előállíthatok, melyek R3 szubsztituensként acetamidocsoportot tartalmaznak. Egy másik eljárásnál reagensként 1,2-hidrokarbil-4- ftálimido-pirazolidineket használunk. Az utóbbiakat 4-klór-l ,2-hidrokarbU-pirazolidin és kálium-ftálimid reagáltatásával állítjuk elő. Az l,2-hidrokarbil-4-ftálimidopirazolidint híg ásványi savban hidrolizáljuk, a keveréket szűrjük és a savas szürletet meglúgosítva szabad 4-amino-1,2-hidrokarbil-pirazolidin képződik, melyet a kiválasztott benzoil-kloriddal reagáltatva a kívánt N-(l,2-hidrokarbil-4-pirazolidinil)-benzamidhoz jutunk. I általános képletű vegyületek előállítására használható más eljárás szerint megfelelően helyettesített benzoesavat használunk, melyet etil-klór-karbonáttal trietil-amin jelenlétében metilén-kloridban, 0—5°C-on reagáltatva a benzoesav vegyes anhidridje jön létre. Az alacsony hőmérsékleten körülbelül 1 óra múlva a 4- amino-l,2-hidrokarbíl-pirazolidin, a 4-amino-l-acetil-2- hidrokarbil-pirazolidin vagy a 4-amino-l ,2-diacetil-pirazolidin oldatát adjuk hozzá. További keverés után a reakciókeverékhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és belőle a benzamidvegyületet megfelelő módon izoláljuk. A találmány kivitelezéséhez szükséges II általános képletű szubsztituált benzoil-kloridok ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. E szubsztituált benzoil-kloridok közé tartoznak például a következő vegyületek: 2- fluor-benzoil-klorid 3- bróm-benzoil-klorid 4- bróm-benzoil-klorid 3,5-dinitro-benzoil-klorid 3.4- diklór-'oenzoil-klorid 3.4- dietoxi-benzoil -klorid 3- trifluor-metil-benzoil-klorid 4- terc-butil-benzoil-klorid 4-butoxi-benzoil-klorid 2.4- dimetoxi-benzoil-klorid 4-metil-benzoil-klorid 2-metoxi-5-szüli amoil-benzoíl-klorid 2-metoxi-4-dimetil-amino-benzo il -klorid 2-metoxí-4-nitro-benzoil-klorid 2-metoxi-3-fluor-5-klór-benzoil-klorid 2-etoxi-4-bróm-benzoil-klorid 2-metoxi-3-acetamido-5-trifluor-metil-benzoil-klorid Az I általános képlet aszimmetriacentrumot tartalmaz. E vegyületek optikailag aktív formáikká választhatók szét olyan módon, hogy a vegyületekhez optikailag aktív szerves savakat adunk és az optikailag aktív alakokat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Az optikailag aktív formák is a találmány körébe tartoznak. 1. Kiindulási példa 4-Klór-l ,2-dietil-pirazolidin Trifenil-foszfin (52 g; 0,2 mól) 150 ml kloroformmal készült oldatába klórgázt vezetünk; a keveréket 60 °C-on addig melegítjük, amíg a keverék felszínért klórgáz-felesleg nem jelenik meg. A zöldessárga gáz eltűnéséig levegőt vezetünk be a keverékbe. A lehűtött (30 °C), kevert elegyhez cseppenként 28,8 g (0,2 mol) l,2-dietil-4-pirazolidinolt adunk olyan ütemben, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 40°C-ig emelkedjék. Ezután az oldatot keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat tömény nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos keveréket kloroformmal extraháljuk. A nátrium-szulfáttal megszárítctt kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 92—94 °C/30 Hgmm-en desztillálva 24,5 g (75%) terméket kapunk. Elemi analízis C7H, sN^Cl-re: C H N Számított: 51,68 9,29 17,22 Talált: 51,45 9,30 17,29 2. Kiindulási példa 4-A mino-1,2-dietil-pirazolidin 100 g (0,615 mol) 4-klór-l ,2-dietil-pirazolidin és 200 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat keverékét lezárt acélbombában 150°C-on körülbelül 36 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket izopropil-éterrel extraháljuk, a vizes réteget kálium-karbonáttal telítjük és 6 órán át kloroformmal folyamatosan extraháljuk. A nátrium-szulfáttal megszárított kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 113—115 °C/40 Hgmm-nél desztillálva 40,5 g (45,5%) terméket kapunk. 3. Kiindulási példa 4-A m ino-1,2 -dimetil-pirazo lidin 300 g (2,22 mól) 4-klór-l,2-dimetil-pirazolidin és 600 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat keverékét acélbombában 150 °C:on 18 órán át melegítjük. A lehűlt keveréket kálium-karbonáttal telítjük és 18 óra hosszat folyamatosan kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonat bepárlása után kapott maradékot 90—100 °C/40 Hgmm-nél desztillálva 73 g terméket kapunk. 4. Kiindulási példa 4-A nilino-1,2-dimetil-pirazolidin 40 g (1,02 mo!) nátrium-amid és vízmentes toluol szuszpenziójához cseppenként, 80 °C-on 116 g (1,0 mol) 1,2-dimetil-4-pirazolidinolt adunk. A keveréket 4 1 /2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 161,0 g (1,0 mol) benzolszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket 1 órán át keverjük, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk. Az elválasztott toluolos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml anilínban oldjuk, a keveréket 2 1/2 órán át gőzfürdőn melegítjük és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött keveréket híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az elválasztott vizes réteget izopropil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot 140 °C|80 Hgmm-nél desztilláljuk. A nem kristályosodó maradékot 110-125 °C/0,1 Hgmm-nél ledesztillálva 86 g terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
