182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 Patkányok védelme a 48/80-vegyület által előidézett letalitással szemben A 48/80-vegyület, mely a p-metoxi-N-metil-fenetilamin és formaldehid kondenzációjakor kapott oligomerek keveréke, hatásos hisztamin-felszabadító szer [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A 48/80-vegyület által előidézett letális vérkeringésí elégtelenséggel szembeni védelem egyszerű útnak tűnik a vizsgált vegyületek antihisztamin hatásának mennyiségi értékeléséhez. A vizsgálatokat 240-260 g súlyú Wistar-törzsbe tartozó hím patkányokkal végeztük. A patkányokat egy éjszakán át koplaltattuk, majd kondicionált laboratóriumba (hőmérséklet = 21 ± 1 °C, relatív páratartalom = 65 ±5%) szállítottuk. A patkányokat szubkután, illetve orálisan a vizsgálandó vegyülettel, illetve 0,9%-os nátriumklorid-oldattal kezeltük. A kezelés után 4 órával a patkányoknak intravénásán 0,5 mg/kg dózisban vízben frissen oldott 48/80-vegyületet adtunk (0,2 ml/100 g testsúly). A kontrollvizsgálatokban, ahol 250 oldószerrel kezelt állatot injektáltunk a 48/80-vegyület standard dózisával, az állatoknak csak 2,8%-a élt 4 óra múlva. A túlélések száma a 48/80-vegyülettel történt kezelés után 4 órával ezért a találmány szerinti hatóanyagok védőhatásának megbízható kritériumaként tekinthető. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a fenti vizsgálatok alapján igen aktívnak bizonyultak; az állatokat a 48/80-vegyület által indukált letalitással szemben 2,5 mg/kg dózisban védték orálisan, illetve szubkután adagolva. Egyes találmány szerinti vegyületek már 0,16 mg/kg dózisban is hatásosnak bizonyultak. Antihisztamin aktivitásuk következtében a találmány szerinti vegyületek a felhasználási célnak megfelelően különböző gyógyászati készítmények formájában készíthetők ki. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyag hatásos mennyiségét szabad bázis vagy savaddíciós só formájában valamely gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal elkeverjük. A felhasználási céltól és a készítmény formájától függően különböző hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti készítmények orálisan, rektálisan és parenterális injekció formájában alkalmazhatók. Az orálisan adagolható készítmények szuszpenziós szirupok, elixirek és oldatok, illetve porok, pirulák, kapszulák és tabletták lehetnek. A folyékony készítmények hordozóanyagként vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat, míg a szilárd készítmények szilárd hordozóanyagként keményítőket, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, dezintegráló anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható készítmények közül a tabletták és kapszulák a legelőnyösebbek, melyekben hordozóanyagként szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítmények hordozóanyagként általában legalább kis mennyiségű steril vizet is tartalmaznak, de egyéb anyagok, például oldhatóságnövelő anyagok is alkalmazhatók. Injektálható oldatok esetében a hordozóanyag fiziológiás konyhasóoldat vagy glükózoldat vagy azok elegye lehet. Az injektálható szuszpenziók általában folyékony hordozóanyagot, szuszpendáló anyagot és hasonlókat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű savaddíciós sók jobb vízoldhatóságuk következtében alkalmasabbak vizes készítmények hatóanyagaként, mint a bázisok. A találmány tárgyát az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. Amennyiben mást nem adunk meg, a példákban megadott részek súlyrészekre vonatkoznak. A) Közbenső termékek előállítása 1. példa 102 rész 4-oxo-piperidin-l-karbonsav-etilészter, 50 rész metil-amin és 400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os palládiumos aktív szénkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szüljük és a szűrletet bepároljuk. 111 rész 4-(metilamino)-piperidin-l -karbonsav-etilésztert kapunk. 4 rész nátrium-hidroxid 60 rész vízzel készült hűtött oldatához keve-és közben 10 °C-on 7,9 rész szén-diszulfidot és 17,2 rész 4-amino-l-piperidinkarbonsav-etilésztert adunk. A keverést 30 percig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 10,9 rész etil-(klórformiát)-ot csepegtetünk (exoterm reakció: a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik). A beadagolás befejeződése után a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 22 rész (100%) 4-izotio i. iáto-1-piperidinkarbonsav-etilésztert kapunk. A példa második részében leírt eljárás szerint eljárva a megfelelő aminból kiindulva 4-izotiocianáto-l-benzil-piperidint és l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-izotiocianáto piperidint (olvadáspont 92 °C) állítunk elő. 2. példa 28,4 rész 4-izotiocianáto-l-benzil-piperidin és 315 rész metil-benzol elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 41 rész benzil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. A beadagolás befejeződése után a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet hütjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és eluálószerként triklór-metánt alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. Ily módon 32 rész (97%) 4-izotiocianáto-piperidin-l-karbonsav-benzilésztert kapunk. 3. példa 9,7 rész 4-fluor-benzil-amin-hidroklorid, 9,4 rész 2-klór-3-nitro-piridin, 10,6 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 órán át 90 °C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízre öntjük. A kivált terméket szüljük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. Ily módon 10,5 rész (71%) N-(4-fluor-benzil)-3-nitro-2-piridinamint kapunk, olvadáspont: 76 °C. 10,5 rész N-(4-fluor-benzil)-3-nitro-2-piridinamin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 9,3 rész (100%) N2-(4-fluor-benzil)-2,3-piridin-diamint kapunk. A 3. példa szerint eljárva megfelelő kiindulási anyag azonos mennyiségét alkalmazva N1 -(benzil)-4-(tritluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
