182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

gyet bepároljuk, majd a maradékot kétszer 2-propanolból kristályosítjuk. Ily módon 1 rész (19%) N-etil-2- [4-j{2-{4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]- 1 -piperidinilj-etilj)-fenoxi]-acetamidot kapunk, olvadáspont 160,9 °C.

58. példa

3,5 rész 2-[4-}j2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil}}-fenoxr]-ecetsav-metilészter, 90 rész tömény ammónium-hidroxid és 40 rész metanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítva 1 rész (28,5%) 2-[4-{[2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinüj-etil]|-fenoxi]-acetamidot kapunk, olvadáspont 180,4 °C.

59. példa

5.04 rész szén-diszulfid, 2,06 rész N,N’-metán-tetrailbisz[ciklohexamin] és 45 rész tetrahidrofurán 10 °C alatti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben 3,7 rész N-[ 1 -(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l -(4-fluoi-benzil)lH-benzimidazol-2-amin tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után, a keverést egy éjszakán át továbbfolytatjuk, miközben a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. Ily módon 4 rész (100%) l-(4-fluor-benzil)-N-[l-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amint kapunk.

2,1 rész N-(4-fluor-benzil)-0-fenilén-diamin, 4 rész 1- (4-fluor-benzil)-N-[ 1 -(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]lH-benzimidazol-2-amin és 90 rész tetrahidrofurán elegyét 2 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. Ily módon 6 rész (100%) N(4-fluor-benzil)-N-(2-amino-fenil)-N’-{|2-l(4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilj-etil’|tiokarbamidot kapunk.

6 rész N-(4-fluor-benzil)-N-(2-amino-fenil)-N’-{{2-(4-[l(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il-amino]-l -piperidinil}-etil]]-tiokarbamid, 3,2 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 90 rész tetrahidrofurán elegyét 3 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,2 rész (20%) 1 -(4-fluor-benzil)-N-{}l -}2-[ 1 -(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-i!-amino]-etilj-4-piperidinil)]-l H-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 196,9 °C.

60. példa

1.5 rész 2-klór-N-(l-metil-etil)-acetamid, 4,9 rész l-(4- fluor-benzil)-N -(4-piperidil)-1 H-benzimidazol-2-amin—dihidrobromid, 8 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátriumjodid és 67,5 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etanolban (E)-2-butándioát-sóvá alakijuk. A sót szűrjük és szárítjuk, 3,3 rész 4-{[l-(4-fluor-benzil)-lH- benzimidazol-2-il]-amino}-N-(l-metil-etil)-l-piperidinacetamid—(E)-2-butándioátot (2/3) kapunk, , olvadáspontja 174,5 °C.

61. példa

A 49. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi termékeket:

N - [ 1 -(2- amir o - °til)-4- piperidinil] -1 - (4- fluor-benzil)-1H-benzimidazol-2-amin, szilárd maradék;

N - [ 1- (2- amino -etil) -4- piperidinil] -3-(4- fluor-benzil)-3H-imidazo|4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspontja 174,5 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4- piperidinil]- l-[(2-piridiI)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 145,1 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-5(és 6)-fluor-l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 171 °C;

N-[l-(2- amino-etil)-4- piperidinil]-l-(3-piridil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin. 'adáspont 150,7 °C;

N-[l-(2- amino-etil)-4- piperidinil] -3-(2-piridil-metil )-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspont 151,1 °C;

N- [ 1 - (2- amino-e til) -4- piperidinil]-3-(2-furanil-metil) -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspont 182 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 99,8 °C;

M-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 137,1 °C;

N- [ 1 - (2- amino-etil) -4- piperidinil] -1 -(3-furanil-me til)-1H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 158,1 °C;

N-[ l-(5-amino-pen til)-4-pipe ridin íl ]-1 -(4- fluor-benzil)- 1H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 172,9 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspont 138,5 °C; N-[l-(3-amino-propil)-4-piperidinil]-3-(4-fluor-benzil)-3H-ímidazo[4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspont 167,8 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 199,0 °C;

N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 131,6 °C; N-[l-(2-amino-etil)-4-piperídinil]-l-(4-klór-benzil)-lH-benzimidazol-2-amin-(E)-l-butándioát (1/3), olvadáspont 260 °C;

N-[ 1 -(2-amino-etil)-4-piperidinil]- l-(4-metoxi-benzil)-1H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 129,8 °C; 4-[j{2-j[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-amino -lH-benzimidazol-l-ilj]-metil]-fenol-trihidrobromid-monohidrát, olvadáspont 250 °C;

N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-benzil)-N-etil- lH-benzimidazol-2-amin, maradékként.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű N-heterociklussal helyettesített piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcso-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22