182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2 nol elegyét 1 órán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként tríklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányű elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítva 1,5 rész (44,4%) N-[l-[2-(lH- benzimidazol-2-il-amino)-etil]-4-piperidinil!-l {4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 253,4 °C. 51. példa 4,77 rész N-[l{2-amino-etil)-4-piperidinil]-l{4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-amin-trihidroklorid ammóniával telített metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 135 rész tetrahidrofuránnal felvesszük. Az oldathoz 6 rész metil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 3 rész (70,7%) N-j|2-j4-[l{4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilJ-etil|J-N’-metil-karbamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 231,4 °C. 52. példa 3,8 rész N-[l{2-amíno-etíl)-4-píperídiniI]-l{4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-amin, 1 rész N,N-dietil-etánamin és 195 rész diklór-metán elegyéhez keverés közben 1,7 rész 4-metoxi-benzoil-klorid diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 1 rész N-({2-[4-[l{4- fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperídinil}etilj|-4-metoxi-N{4-metoxi-benzoil)-benzamid-dihidroklorid-dihidrátot kapunk, olvadáspont 161,5 °C. 53. példa 2 rész tiofén40 rész etanollal készített oldatának 1 részéhez 1 rész paraformaldehidet, 3,5 részN-[l{2-aminoetil)-4-piperidinil ]-1 {4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2- amint és 120 rész metanolt adunk. A reakcióelegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,5 rész (42%) N-jl[2{dimetil-amino)-etil]-4-piperidinilj-l{4-fluor-benzil)lH-benzimidazoI-2-amint kapunk, olvadáspont 166,1 °C. 54. példa 2 rész tiofén, 40 rész etanollal készített oldatának 1 részéhez 2,5 rész benzaldehidet, 3,5 rész N-[l{2-amino-etil)-4-piperidinil]-l {4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-amint és 120 rész metanolt adunk. A reakcióelegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük, majd vízzel felvesszük. A szabad bázist ismert módon ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,5 rész (27,5%) N-[l{2-dibenzilamino-etil)-piperidín4-il]-l {4-fluor-benzil)-lH-benzimídazol-2-amint kapunk, olvadáspont 116,4 °C. 55. példa 5,5 rész N-[l{lH-benzimidazol-2-il)4-piperidinil]lbenzil-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrát, 1,5 rész l{klórmetil)-4-fluor-benzol, 5 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 120 rész 4-metil-2-pentanol elegyét éjszakán át refluxhőmérsékleten kevertetjük, miközben a képződött vizet elválasztjuk. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként tríklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 1,5 rész (28,3%) N-11 -[ 1 -{4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4- piperidinil|-l-benzil-lH-benz'imidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 163,9 °C. 56. példa 3,7 rész l{4-fluor-benzil)-Njl-[3{4-metoxi-fenil-tio)propil]-4-piperidinil(-lH-benzimidazol-2-amin, 2,42 rész 30%-os hidrogén-peroxid-oldat és 20 rész ecetsav elegyét 1 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízre öntjük. Az elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és 2-propanol elegyében etándioát-sójává alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. Ily módon 0,8 rész ( 16%) l{4-fluor-benzil)N-{l-[3{4-metoxi-fenil-szulfonil)-propil]-4-piperidinil(lH-benzimidazol-2-amin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont 213,1 °C. 57. példa 5 rész 2-[4-{(2-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lEl-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidiníl)-etil|}-fenoxi]-ecetsav-etilészter, 70 rész 5(í%;-os etil-amin-oldat és 40 rész metanol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
